Rechtbank: Heupprothesen Biomet waren niet gebrekkig

Samenvatting:

In deze langlopende zaak wordt Biomet als producent van Metal-on-Metal (MoM) heupprothesen aansprakelijk gehouden voor schade die zou zijn ontstaan door een vermeend gebrek in dit product.

Eisers stellen in dat verband dat door frictie tussen de onderdelen van de MoM-heupprothese (chroom en kobalt(-ionen)) vrijkomen die in de bloedbaan en in de weefsels terecht komen en daardoor voor gezondheidsklachten zorgen. Biomet betwist dat sprake is van (een) gebrek(en) en dat de vermeende gebreken schade zou hebben veroorzaakt.

Uit het ingewonnen deskundigenbericht concludeert de rechtbank dat de MoM-heupprothesen van Biomet in de relevante periode ‘state of the art’ waren, en dat eventuele bekende nadelen van het gebruik ervan voor lief werden genomen. Dat de onderscheiden producten die samen de prothese vormen destijds gebrekkig waren in de zin van de genoemde regelgeving is volgens de rechtbank met het deskundigenbericht niet komen vast te staan.

De rechtbank oordeelt dat niet is komen vast te staan dat de onderdelen van de prothesen of de prothesen zelf gebrekkige producten waren, waardoor Biomet niet aansprakelijk is.

Uitspraak

vonnis

RECHTBANK ROTTERDAM

Team handel en haven

Vonnis van 28 juni 2023

in de zaak met zaaknummer / rolnummer: C/10/461497 / HA ZA 14-1051 van

[eiser01] ,

wonende te Hippolytushoef, gemeente Hollands Kroon,

eiser,

advocaat mr. J.J. van der Goen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS INC.,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/486521 / HA ZA 15-1043 van

[eiseres01] ,

wonende te Borne,

eiseres,

advocaat mr. J.J. van der Goen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagde,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/487327 / HA ZA 15-1071 van

[eiseres02] ,

wonende te Zwolle,

eiseres,

advocaat mr. J.J. van der Goen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC.,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer/rolnummer C/10/487330 / HA ZA 15-1072 van

[eiseres03] ,

wonende te Oldebroek,

eiseres,

advocaat mr. J.J. van der Goen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC.,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/487331 / HA ZA 15-1073 van

[eiser02] ,

wonende te Oeffelt, gemeente Boxmeer,

eiser,

advocaat mr. J.J. van der Goen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/487334 / HA ZA 15-1074 van

[eiser03] ,

wonende te Aardenburg, gemeente Sluis,

eiser,

advocaat mr. J.J. van der Goen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS INC.,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/495886 / HA ZA 16-196 van

[eiser04] ,

wonende te Zwolle,

eiser,

advocaat mr. C.E. Jeekel,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer: C/10/495891 / HA ZA 16-197 van

[eiser05] ,

wonende te Zwolle,

eiser,

advocaat mr. W.H. van der Meulen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/495901 / HA ZA 16-198 van

[eiseres04] ,

wonende te Dalfsen,

eiseres,

advocaat mr. C.E. Jeekel,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/495906 / HA ZA 16-200 van

[eiseres05]

wonende te Zwolle,

eiseres,

advocaat mr. C.E. Jeekel,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer: C/10/495907 / HA ZA 16-201 van

[eiseres06] ,

wonende te Wezep,

eiseres,

advocaat mr. C.E. Jeekel,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer: C/10/495909 / HA ZA 16-202 van

[eiseres07] ,

wonende te Wapenveld,

eiseres,

advocaat mr. C.E. Jeekel,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/495911 / HA ZA 16-203 van

[eiseres08] ,

wonende te Dedemsvaart,

eiseres,

advocaat mr. C.E. Jeekel,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/495915 / HA ZA 16-204 van

[eiseres09] ,

wonende te Dalmsholte,

eiseres,

advocaat mr. C.E. Jeekel,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/498248 / HA ZA 16-317 van

[eiser06] ,

wonende te Dedemsvaart,

eiser,

advocaat mr. W.H. van der Meulen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET NEDERLAND B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/500481 / HA ZA 16-421 van

[eiser06] ,

wonende te Dedemsvaart,

eiser,

advocaat mr. W.H. van der Meulen,

tegen

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

gedaagde,

advocaat mr. M.H.R.N.Y. Cordewener,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/499813 / HA ZA 16-394 van

[eiseres10] ,

wonende te Kampen,

eiseres,

advocaat mr. W.H. van der Meulen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil,

en in de zaak met zaaknummer / rolnummer C/10/512526 / HA ZA 16-1029 van

[eiseres11] ,

wonende te Amersfoort,

eiseres,

advocaat mr. W.H. van der Meulen,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET ORTHOPEDICS LLC,

gevestigd te Warsaw, Indiana, Verenigde Staten van Amerika,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET FRANCE SARL,

gevestigd te Valence, Frankrijk,

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BIOMET UK LTD,

gevestigd te Bridgend, Verenigd Koninkrijk,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

ZIMMER BIOMET NEDERLAND B.V. (als rechtsopvolger onder algemene titel van Biomet Nederland B.V.),

gevestigd te Dordrecht,

de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid

BIOMET EUROPE B.V.,

gevestigd te Dordrecht,

gedaagden,

advocaat mr. E. Hogerzeil.

Eisers zullen hierna als zodanig worden aangeduid en elk voor zich als:

 Cluster 1 zaken

[eiser01] , [eiseres01] , [eiseres02] , [eiseres03] , [eiser02] , [eiser03] ,

 Cluster 2 zaken

[eiser04] , [eiser05] , [eiseres04] , [eiseres05] , [eiseres06] , [eiseres07] , [eiseres08] , [eiseres09] , [eiser06] , [eiseres10] en [eiseres11] .

Gedaagden zullen (gezamenlijk, in enkelvoud) Biomet of Biomet c.s. genoemd worden. De Biomet-entiteiten zullen afzonderlijk worden aangeduid als Biomet Orthopedics Inc., Biomet Orthopedics LLC, Biomet France, Biomet UK, Biomet Nederland en Biomet Europe.

1.De procedure

1.1.

Het verdere verloop van de procedure in alle zaken blijkt uit:

–

het tussenvonnis van 18 september 2019 en de daaraan ten grondslag liggende processtukken;

–

het deskundigenbericht van 15 april 2021;

–

de conclusie na deskundigenbericht van Biomet in de Cluster 1 zaken;

–

de conclusie na deskundigenbericht van Biomet in de Cluster 2 zaken;

–

de antwoordconclusie na deskundigenbericht van eisers in de Cluster 1 zaken;

–

de antwoordconclusie na deskundigenbericht van eisers in de Cluster 2 zaken;

–

de mondelinge behandeling van 7 juli 2022 en de ter gelegenheid daarvan overgelegde pleitaantekeningen van Biomet en van eisers;

–

de akte uitlaten van eisers in de Cluster 1 zaken;

–

de akte na comparitie tevens houdende voorwaardelijke vermeerdering/wijziging grondslag van eis van eisers in de Cluster 2 zaken;

–

de antwoordakte na mondelinge behandeling van Biomet in de Cluster 1 zaken;

–

de antwoordakte na mondelinge behandeling tevens verzet wijziging van eis van Biomet in de Cluster 2 zaken.

1.2.

Ten slotte is in alle zaken vonnis bepaald.

1.3.

Het betreft hier twee clusters van zaken, waarin niet alleen de procespartijen verschillend zijn maar ook (deels) andere geschilpunten aan de orde zijn. Omdat het antwoord op de vragen die de rechtbank aan de deskundigen heeft voorgelegd voor de beoordeling in beide clusters op gelijke wijze van belang is, acht de rechtbank het uit overwegingen van efficiëntie en behoorlijke rechtspleging aangewezen om thans in beide clusters tezamen vonnis te wijzen. In het navolgende zal, waar nodig, verschil gemaakt worden tussen de clusters en de individuele zaken die tot de clusters behoren.

2.Inleiding – korte samenvatting

De zaken gaan – zeer kort samengevat – over het volgende. Bij ieder van eisers zijn Metal-on-Metal heupprothesen (MoM-heupprothesen) geplaatst die zijn geproduceerd en/of in het verkeer gebracht door Biomet. Het centrale verwijt dat eisers Biomet maken is, dat de geplaatste heupprothesen gebrekkige producten zijn. Zij houden Biomet als producent van de heupprothesen aansprakelijk voor de schade die zij ten gevolge van de gebrekkigheid van de heupprothesen hebben geleden. Eisers stellen in dat verband dat door frictie tussen de onderdelen van de MoM-heupprothese (in het bijzonder de kop en de kom) deeltjes (chroom en kobalt(-ionen)) vrijkomen die in de bloedbaan en in de weefsels terecht komen en aldus voor gezondheidsklachten zorgen. Biomet acht zich niet aansprakelijk. Zij betwist dat sprake is van (een) gebrek(en) en van schade ten gevolge daarvan.

3.Juridisch kader

3.1.

Eisers baseren hun vorderingen (primair) op productaansprakelijkheid in de zin van boek 6, titel 2, afdeling 3 BW (artt. 6:185-193 BW).

3.2.

Artikel 6:185 BW legt op de producent een risicoaansprakelijkheid, zodra een door hem in het verkeer gebracht product een gebrek vertoont en daardoor schade toebrengt. In het eerste lid van deze bepaling is, voor zover van belang, bepaald dat de producent aansprakelijk is voor de schade veroorzaakt door een gebrek in zijn product, tenzij:

(…)

het op grond van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis op het tijdstip waarop hij het product in het verkeer bracht, onmogelijk was het bestaan van het gebrek te ontdekken.

3.3.

Eén van de vereisten voor het recht op schadevergoeding op grond van artikel 6:185 BW is dus dat sprake moet zijn van een gebrekkig product. Artikel 6:186 lid 1 BW (de implementatie van artikel 6 van de Richtlijn 85/374, [afkorting naam deskundige 03] EG 7 oktober 1985, hierna ook: de richtlijn) bepaalt dat een product gebrekkig is, indien het niet de veiligheid biedt die men daarvan mag verwachten, alle omstandigheden in aanmerking genomen en in het bijzonder:

–

de presentatie van het product (gewekte verwachtingen, al dan niet gegeven waarschuwingen);

–

het redelijkerwijs te verwachten gebruik van het product (normaal of onjuist/onvoorzichtig gebruik);

–

het tijdstip waarop het product in het verkeer werd gebracht (welke veiligheidsnormen bestonden op dat moment).

In het tweede lid van artikel 6:186 BW staat dat een product niet als gebrekkig mag worden beschouwd uitsluitend omdat nadien een beter product in het verkeer is gebracht.

3.4.

Omdat het in dit geval gaat om een in het menselijk lichaam te implanteren medisch hulpmiddel (in de zin van Richtlijn 93/42/EEG), en er aan het gebruik van medische hulpmiddelen altijd enige risico’s zijn verbonden, zijn voor de vraag of hier sprake is van een gebrekkig product voorts met name de volgende gezichtspunten relevant:

–

het nut van het product in de zin van de bestemming, de kenmerken en de objectieve eigenschappen van het betrokken product en het specifieke karakter van de groep van gebruikers voor wie dit product is bestemd (HvJEU in het arrest Boston Scientific (ECLI:EU:C:2015:148));

–

de kans op schadelijke bijwerkingen van het product en de aard en ernst van die bijwerkingen;

–

het bestaan van ongevaarlijke of minder gevaarlijke alternatieven voor het product;

–

de kenbaarheid van het gevaar en de mate waarin de gebruiker over de risico’s wordt geïnformeerd en daarvoor wordt gewaarschuwd.

4.Procesverloop en relevante uitgangspunten tot nu toe

Tussenvonnis I

4.1.

In het tussenvonnis van 21 juni 2017 (Tussenvonnis I) heeft de rechtbank (in elk cluster zaken afzonderlijk) geoordeeld dat in dit geval artikel 6:187 lid 1 BW zo moet worden uitgelegd dat de heupprothese als geheel als product moet worden aangemerkt en dat niet ter discussie staat dat de heupprothesen zijn gebruikt zoals redelijkerwijs te verwachten was.

4.2.

De rechtbank heeft verder geoordeeld dat aangaande de veiligheid die men van een product mag verwachten niet gedoeld wordt op een specifieke patiënt, maar op het grote publiek van (potentiële) patiënten, wat in dit geval wil zeggen: ‘alle patiënten die in aanmerking komen voor enigerlei vorm van kunstmatige vervanging van het natuurlijke heupgewricht’, en dat het hier geen subjectieve, maar een gesubjectiveerd objectieve toets betreft.

4.3.

Vervolgens heeft de rechtbank geoordeeld dat het bij de vraag of/in hoeverre de heupprothesen gebrekkig zijn gaat om de situatie zoals die was op het moment van het in het verkeer brengen van de heupprothesen.

4.4.

De rechtbank heeft in dat kader verder geoordeeld dat het moment van het in het verkeer brengen, gelet op de gegeven invulling van het begrip product, in beginsel het moment van de operatie is, omdat op dat moment het complete, samengestelde product – de heupprothese – ontstaat, maar dat op dit uitgangspunt in de onderhavige zaken een uitzondering moet worden gemaakt, gelet op de ratio van de productaansprakelijkheid van de producent. Het gaat, blijkens het HvJEU in het Sanofi-arrest (HvJEU 9 februari 2006, ECLI:EU:C:2006:93, NJ 2006/401) aangaande de uitleg van art. 11 van de Europese richtlijn inzake de aansprakelijkheid voor producten met gebreken (Richtlijn 85/374, Pb EG 7 oktober 1985), om het moment dat de producent de controle over het product verliest. Bij een product dat eerst wordt samengesteld in de operatiekamer, zoals de heupprothese, brengt die ratio dus mee, dat het gaat om het verlies van de controle van de producent van het onderdeel over dat onderdeel. Daarom komt het aan op het moment waarop het betreffende onderdeel van het product het productieproces heeft verlaten (dan wel het onderdeel de EER is binnengekomen). In geval van intercompany-leveringen, zoals hier aan de orde, is dat niet het moment dat de laatste schakel van de keten van Biomet-entiteiten het onderdeel aan het ziekenhuis heeft geleverd, maar het moment dat dat onderdeel door de entiteit die het daadwerkelijk gefabriceerd heeft aan een andere groepsvennootschap is geleverd; op dat moment verliest de producent de controle over het door hem aangeleverde onderdeel van het samengestelde product. Voor de Cluster 1 zaken gaat het dan om data die liggen tussen februari 2004 en februari 2007. Voor de Cluster 2 zaken gaat het dan om data die liggen tussen januari 2006 en maart 2009.

4.5.

Wat betreft het nut van het product, de bestemming en de kenmerken van de patiënten heeft de rechtbank geoordeeld dat het in alle gevallen betreft het wederom mogelijk maken van pijnloos of met minder pijn bewegen, met name lopen, bij patiënten bij wie de eigen heup als gevolg van ziekte, slijtage of ongeval niet meer naar behoren of slechts met aanzienlijke pijnklachten functioneert. Hoewel geen sprake is van levensbedreigende problemen waarvoor het product een oplossing biedt, betreft het hier toch voor de zelfredzaamheid, de deelname aan het maatschappelijk verkeer en het algemeen welbevinden belangrijke klachten die door de heupprothese worden opgelost voor in elk geval een aantal jaren.

4.6.

Wat betreft de ernst van het letsel en de frequentie daarvan heeft de rechtbank geoordeeld dat het gaat om metaaldeeltjes (chroom en kobalt) die vrijkomen door frictie en dat zij, wat deze door frictie vrijkomende deeltjes betreft, en wat betreft de gezondheidseffecten van het vrijkomen van metaaldeeltjes (chroom en kobalt) behoefte heeft aan deskundige voorlichting. In dat verband verdient opmerking dat, gelet op de technische aard van de problematiek en het verloop van het partijdebat, waarin partijen zowel over deeltjes als over ionen spreken, de rechtbank steeds metaaldeeltjes en/of ionen bedoeld heeft. In het hiernavolgende dient de term metaaldeeltjes dan ook zo te worden verstaan dat daaronder tevens ionen vallen; zoals hierna onder rov. 5.8 e.v. blijkt gaan de deskundigen in op zowel de rol van deeltjes als die van ionen.

Ook voor wat betreft de voor- en nadelen van de alternatieven die in de betreffende relevante periode (2004 – 2009) bestonden, zijnde heupprothesen waarbij (ook) kunststof dan wel keramisch materiaal werd gebruikt en/of andere types MoM-heupprothesen, en de vraag of sprake was van reële alternatieven, had de rechtbank behoefte aan deskundige voorlichting.

4.7.

Ten slotte heeft de rechtbank bewijsopdrachten aangekondigd met betrekking tot de presentatie van het product, de voorlichting/informatieverschaffing door Biomet en het ontwikkelingsrisico-verweer van artikel 6:185, lid 1 onder e BW, welke bewijsopdrachten deels ook inhouden het bevelen van deskundigenberichten. Daarbij is in het bijzonder genoemd een deskundigenbericht over de vraag of de aan de orde zijnde MoM-heupprothesen van Biomet zoals die destijds in het verkeer zijn gebracht, inherente gebreken vertoonden, waarbij met inherente gebreken is bedoeld dat een heupprothese die geheel was samengesteld uit door Biomet gefabriceerde onderdelen die volgens de geldende productspecificaties waren vervaardigd en samengesteld en die lege artis was geplaatst, bij normaal gebruik zou leiden tot afgifte van zoveel metaaldeeltjes dat daardoor bij een gemiddelde patiënt te vaak pijn en letsel zouden ontstaan.

4.8.

Ten aanzien van de vorderingen van [eiseres02] en [eiseres03] heeft de rechtbank overwogen dat deze vorderingen – bij eindvonnis – zullen worden afgewezen. Ten aanzien van [eiser06] heeft de rechtbank overwogen dat hij – bij eindvonnis – niet ontvankelijk zal worden verklaard in zijn vordering.

Tussenvonnis II

4.9.

In het tussenvonnis van 18 september 2019 (Tussenvonnis II) heeft de rechtbank (in beide clusters zaken gezamenlijk) overwogen dat een goede rechtspleging ermee gebaat is dat eerst wordt onderzocht of het ontwikkelingsrisico-verweer van Biomet kans van slagen heeft, omdat als dit verweer opgaat, nader onderzoek geheel achterwege kan blijven. De rechtbank heeft daaraan toegevoegd dat ook indien het ontwikkelingsrisico-verweer niet opgaat, de algemene deskundige voorlichting in het kader van het ontwikkelingsrisico-verweer van belang kan zijn voor een beoordeling van een deel van de overige geschilpunten in de Cluster 1 en 2 zaken:

“Immers, voor zover bij het in het verkeer brengen van een product gelet op de stand van de wetenschap wel bekendheid met bepaalde risico’s bestond, bestaat de mogelijkheid dat op het toetsingsmoment die risico’s – terecht – aanvaardbaar werden geacht wegens het ontbreken van kenbaar betere alternatieven, hetgeen tot de conclusie zou kunnen leiden, alle omstandigheden in aanmerking genomen, dat het product niet gebrekkig is in de zin van artikel 6:186 BW. De rechtbank zal met dat aspect in de te stellen vragen rekening houden.”

4.10.

Vervolgens heeft de rechtbank drie deskundigen, te weten [naam deskundige 01] (orthopedisch chirurg), [naam deskundige 02] (emeritus hoogleraar toxicologie, Universiteit Utrecht) en [naam deskundige 03] (reader in bio-metrology University of Huddersfield, UK), benoemd en verzocht voorlichting te verschaffen over de (hoofd)vraag of, en zo ja, vanaf welk moment, het ten tijde van het in het verkeer brengen van de betreffende MoM-heupprothesen op grond van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis mogelijk was het bestaan van het gebrek te ontdekken.

4.11.

Gelet op het debat tot dusver gaat de rechtbank er daarbij vanuit dat Biomet wel wist (in elk geval kon weten) dat de wrijving tussen de samenstellende delen van de MoM-heupprothese zou kunnen leiden tot het vrijkomen van metaaldeeltjes. Onduidelijk is echter of, en zo ja vanaf wanneer, men in de wetenschappelijke wereld tot het inzicht is gekomen dat dergelijke deeltjes in de bloedbaan/weefsels terechtkomen. Onduidelijk is ook of, en zo ja sinds wanneer, in de wetenschappelijke wereld, het inzicht is ontstaan dat dergelijke deeltjes een niet te verwaarlozen risico van gezondheidsschade (dat wil zeggen negatieve invloed op het menselijk lichaam en de gezondheid) kunnen hebben. Onder “het gebrek” verstaat de rechtbank dat metaaldeeltjes in niet te verwaarlozen hoeveelheden vrij komen, in de bloedbaan/weefsels terecht komen en gezondheidsschade veroorzaken.

Mondelinge behandeling 7 juli 2022

4.12.

Na het nemen van (antwoord)conclusies na deskundigenbericht heeft op 7 juli 2022 een mondelinge behandeling plaatsgevonden. De rechtbank heeft tijdens deze mondelinge behandeling, in aanvulling op haar eerdere beslissing dat een goede rechtspleging ermee gebaat is dat eerst wordt onderzocht of het ontwikkelingsrisico-verweer van Biomet ten aanzien van het door de rechtbank geformuleerde gebrek kans van slagen heeft, aan partijen medegedeeld dat de rechtbank in dit stadium van de procedure niet alleen zal beslissen over het wel of niet slagen van dit ontwikkelingsrisico-verweer op zichzelf maar bij die vraag ook de gestelde gebrekkigheid van het product in zijn algemeenheid zal bezien, dat wil zeggen los van de posities van de onderscheiden eisers. Om die reden zijn partijen in de gelegenheid gesteld een akte te nemen, waarbij de rechtbank met name wenste te worden voorgelicht over:

–

a) de betekenis voor de onderhavige zaken van het arrest van de Hoge Raad van 16 juli 2021, en

–

b) een toelichting op het begrip gebrek/gebrekkigheid van het product in zijn algemeenheid, dus betrekking hebbend op alle zaken.

5.De verdere beoordeling

Het arrest van de Hoge Raad van 16 juli 2021 – product

5.1.

De Hoge Raad heeft in juli 2021 (HR 16 juli 2021, ECLI:NL:HR:2021:1172) geoordeeld dat de vier onderdelen waaruit de MoM-heupprothese is samengesteld, ieder afzonderlijk een product als bedoeld in artikel 6:187 BW zijn, en afzonderlijk van elkaar (op verschillende momenten) in het verkeer zijn gebracht.

5.2.

De rechtbank heeft in Tussenvonnis I overwogen dat de heupprothese als geheel als product moet worden aangemerkt. Gelet op het arrest van de Hoge Raad komt de rechtbank terug op dit uitgangspunt: de MoM-heupprothese onderdelen dienen ieder afzonderlijk als product te worden aangemerkt, niet (ook) de MoM-heupprothese als geheel.

Het arrest van de Hoge Raad van 16 juli 2021 – gebrek(kigheid)

5.3.

Hoewel het arrest van de Hoge Raad de rechtbank noopt tot herdefiniëring van de term ‘product’ heeft dit geen wezenlijke gevolgen voor de beoordeling van het gebrek/de gebrekkigheid (en daarmee van de aansprakelijkheid).

5.4.

Immers, het vermeende gebrek (door de rechtbank geformuleerd als “dat metaaldeeltjes in niet te verwaarlozen hoeveelheden vrij komen, in de bloedbaan/weefsels terecht komen en gezondheidsschade veroorzaken”) schuilt in de effecten van de combinatie van de afzonderlijke onderdelen van de MoM-heupprothese op elkaar, in het bijzonder de werking van de kop op de kom (of andersom), die kan leiden tot het vrijkomen van metaaldeeltjes en gezondheidsschade kan veroorzaken. Voor de beoordeling van eventuele gebrekkigheid van de MoM-heupprothesen dient het redelijkerwijs te verwachten gebruik van elk onderdeel in aanmerking genomen te worden. Het redelijkerwijs te verwachten gebruik van elk onderdeel is, dat het tezamen met de andere daarvoor benodigde onderdelen tot de MoM-heupprothese wordt samengevoegd (conform de instructies van de fabrikant). Na die samenvoeging kunnen door wrijving van onderdelen (in het bijzonder de kop en de kom) metaaldeeltjes vrijkomen die tot gezondheidsschade kunnen leiden. Ontstaat door die samenvoeging van onderdelen en vrijgekomen metaaldeeltjes een ernstiger risico op schade dan waarop het publiek bedacht behoeft te zijn, dan volgt daaruit dat die onderdelen zelfstandige gebrekkige producten zijn voor zover zij aan dat risico bijdragen. Dit betekent dat gebrekkigheid en daarmee aansprakelijkheid van de producent voor de schade nog steeds kan worden vastgesteld, ook al is ten aanzien van één van de (twee) samengestelde producten de vervaltermijn reeds verstreken. Het product waarvoor de vervaltermijn niet is verstreken is dan immers gebrekkig.

5.5.

Dat eisers nooit expliciet hebben gesteld dat de onderdelen van de MoM-heupprothese ieder afzonderlijk als gebrekkige producten moeten worden aangemerkt, vormt hiervoor geen beletsel. In het meerdere ligt immers het mindere besloten: in de stelling van eisers dat de onderdelen na hun samenvoeging tot de MoM-heupprothese schade veroorzaken doordat er metaaldeeltjes vrijkomen bij de wrijving tussen de kop en de kom, ligt besloten dat volgens eisers ook de afzonderlijke onderdelen gebrekkige producten zijn, namelijk vanwege het verwachte gebruik ervan in de samengestelde MoM-heupprothese.

5.6.

Ook voor het moment van het in het verkeer brengen heeft de herdefiniëring van de term ‘product’ geen wezenlijke gevolgen, omdat de rechtbank in dat verband in Tussenvonnis I al heeft geoordeeld dat het daarbij niet gaat om het moment van de operatie, maar om het verlies van de controle van de producent van het onderdeel over dat onderdeel, zijnde het moment dat dat onderdeel door de entiteit die het daadwerkelijk gefabriceerd heeft aan een andere groepsvennootschap is geleverd; op dat moment verliest de producent de controle over het product, te weten het door hem aangeleverde onderdeel van de later samengestelde heupprothese. Voor zowel de Cluster 1 zaken als de Cluster 2 zaken gaat het dan voor wat betreft de onderdelen kop en kom om data die liggen in de relevante periode 2004-2009. De relevante periode die in het kader van het deskundigenbericht tot uitgangspunt is genomen, kan bij de beoordeling van (dit aspect van) gebrekkigheid dan ook uitgangspunt blijven.

Het deskundigenbericht

5.7.

In Tussenvonnis II heeft de rechtbank [naam deskundige 01] (orthopedisch chirurg, in het deskundigenbericht aangeduid met [afkorting naam deskundige 01] ), [naam deskundige 02] (emeritus hoogleraar toxicologie Universiteit Utrecht, in het deskundigenbericht aangeduid met [afkorting naam deskundige 02] ) en [naam deskundige 03] (reader in bio-metrology University of Huddersfield, UK, in het deskundigenbericht aangeduid met [afkorting naam deskundige 03] ) als deskundigen benoemd. Zij hebben in hun deskundigenbericht van 15 april 2021 de vragen van de rechtbank beantwoord.

5.8.

Om het vonnis leesbaar te houden, is een weergave van de inhoud van het deskundigenbericht die voor de beoordeling van belang is, als bijlage bij dit vonnis gevoegd. Zeer kort samengevat, en met voorbijgaan aan belangrijke nuances, beschrijven de deskundigen [naam deskundige 01] en [naam deskundige 03] de opkomst van de hier aan de orde zijnde derde generatie MoM-heupprothesen, de verschillen met de eerdere generaties, de verwachte en ten dele ook verwerkelijkte voordelen daarvan en de tegenvallende resultaten op het gebied van slijtage. Zij schrijven dat weliswaar duidelijk was dat er slijtageproducten ontstonden die in het lichaam terechtkwamen en daar soms problemen veroorzaakten, maar dat in de relevante periode onvoldoende inzicht bestond in de betrokken processen, met name als gevolg van tekortschietende onderzoeksmogelijkheden. Zij bespreken ook de alternatieve mogelijkheden voor patiënten. [naam deskundige 02] rapporteert dat in de betrokken periode welswaar duidelijk was dat verhoogde concentraties metaaldeeltjes en -ionen werden gevonden in het bloed (en andere weefsels) van patiënten met MoM-heupprothesen, maar dat de betekenis in toxicologische zin daarvan niet duidelijk was. Hij signaleert wel dat die concentraties als mogelijke reden tot zorg werden beschouwd.

5.9.

Het deskundigenbericht is uitgangspunt voor de verdere beoordeling van het geschil in beide clusters zaken. Bij de beoordeling van het deskundigenbericht en de opmerkingen die partijen naar aanleiding daarvan hebben gemaakt, wordt de volgende maatstaf gehanteerd.

5.10.

Indien een op verzoek van de rechtbank uitgebracht deskundigenbericht op een zorgvuldige wijze tot stand is gekomen, de deskundigheid niet ter discussie staat en de conclusies van de deskundigen zorgvuldig zijn onderbouwd en voortvloeien uit door hen in het deskundigenbericht vermelde gegevens, legt de rechtbank het oordeel van de deskundigen, die juist vanwege hun specifieke deskundigheid op het terrein van het onderzoek zijn benoemd, niet snel naast zich neer. Van de partij die een dergelijk deskundigenbericht bekritiseert, mag worden verlangd dat hij zijn stellingen deugdelijk onderbouwt, bijvoorbeeld door een rapport van (een) andere deskundige(n) in het geding te brengen, waarin de conclusies van de door de rechtbank benoemde deskundigen op overtuigende wijze worden weersproken. De enkele omstandigheid dat een deskundige zijn beoordeling naar de mening van een partij niet genoegzaam heeft toegelicht of gemotiveerd is een onvoldoende grond om het bericht terzijde te schuiven.

5.11.

De rechtbank heeft een beperkte motiveringsplicht van haar beslissing om de bevindingen van (een) deskundige(n) al dan niet te volgen. Wel zal de rechtbank moeten ingaan op specifieke bezwaren van partijen tegen de zienswijze van de door haar aangewezen deskundigen als deze bezwaren een voldoende gemotiveerde betwisting inhouden van de juistheid van deze zienswijze. Bij dit laatste wordt het volgende in aanmerking genomen. Bezwaren tegen (een deel van) de conclusie van een deskundige die worden onderbouwd met de eigen visie van een partij, die geen bijzondere deskundigheid bezit op het vakgebied waarop het deskundigenadvies is uitgebracht, en die erop neer komen dat die partij het niet eens is met een deskundigenbericht, vormen in het algemeen een onvoldoende gemotiveerde betwisting van het deskundigenbericht. Zulke bezwaren kan de rechtbank naast zich neerleggen. Dit geldt te meer als die bezwaren al in de fase van het conceptrapport zijn aangevoerd en niet tot enige wijziging in het standpunt van de deskundige hebben geleid.

5.12.

De rechtbank stelt vast dat het deskundigenbericht op zorgvuldige wijze tot stand is gekomen. In het rapport is vermeld wat de deskundigen hebben gedaan, welke stukken zij hebben geraadpleegd en tot welke conclusies zij zijn gekomen. De deskundigen hebben hoor en wederhoor toegepast en geantwoord op vragen van de zijde van Biomet en eisers. De drie deskundigen zijn allen deskundig op hun vakgebied. De door de deskundigen op basis van het door hen verrichte onderzoek getrokken conclusies zijn gebaseerd op hun kennis en ervaring. Het rapport is voor wat betreft de relevante hoofdlijnen met betrekking tot de aspecten die nu van belang zijn voor de door de rechtbank te nemen beslissingen toereikend, inzichtelijk en begrijpelijk toegelicht en overtuigend gemotiveerd. De rechtbank zal de inhoud van het deskundigenrapport in zoverre dan ook tot uitgangspunt nemen. Op enkele details zal de rechtbank in het kader van de motivering van de te nemen beslissingen hierna nog specifiek ingaan.

5.13.

Tegen deze achtergrond worden hierna de opmerkingen van partijen naar aanleiding van het deskundigenbericht, voor zover nodig, besproken.

Gebrekkigheid (onderdelen) MoM-heupprothese

5.14.

De rechtbank is van oordeel dat de (onderdelen van de) in het geding zijnde MoM-heupprothese van Biomet in zijn algemeenheid in de relevante periode (2004-2009) niet (zijn) is aan te merken als (een) gebrekkig product(en) in de zin van artikel 6:186 lid 1 BW. Daartoe overweegt de rechtbank als volgt.

5.15.

Hoofdvraag is of de MoM-heupprothese in 2004-2009 de veiligheid bood die het grote publiek, bestaande uit (potentiële) patiënten mocht verwachten. Over die veiligheid hebben de deskundigen gerapporteerd. Een heupprothese is noodzakelijk of geïndiceerd bij patiënten bij wie de eigen heup als gevolg van ongeval, ziekte of slijtage niet meer naar behoren functioneert. Voor elk medisch hulpmiddel, en dus ook voor een heupprothese, geldt dat absolute veiligheid bij het gebruik ervan niet kan worden gegarandeerd. Er zijn altijd risico’s (op complicaties) aan verbonden en zekere risico’s van nadelige bijwerkingen als gevolg van het gebruik van een medisch hulpmiddel moeten worden geaccepteerd. Het gaat er om of die risico’s leiden tot een onaanvaardbare mate van onveiligheid van het product, of althans tot een mate van onveiligheid die niet opweegt tegen de voordelen van het gebruik van het hulpmiddel. De aanvaardbaarheid van de risico’s van nadelige bijwerkingen als gevolg van het gebruik van een medisch hulpmiddel is afhankelijk van de ernst van de ziekte of kwaal die het bedoelt te bestrijden: hoe ernstiger de ziekte of kwaal, hoe meer risico er met een medisch hulpmiddel mag worden genomen.

5.16.

Het veiligheidsniveau dat het publiek mocht verwachten van de MoM-heupprothese hoeft niet hoger, maar mag ook niet lager zijn dan dat van de in 2004-2009 beschikbare alternatieven (heupprothesen met een andere techniek dan MoM) die anders zouden zijn gebruikt. Aangenomen moet immers worden dat de problematiek (pijn, niet meer -goed- kunnen lopen) niet op andere wijze dan met een heupprothese oplosbaar was. Een door de deskundigen genoemde maatstaf om de prestatie van een heupprothese vast te stellen is het revisiepercentage. Daarmee wordt, kort samengevat, een beeld gegeven van de te verwachten tijd dat een heupprothese naar behoren functioneert; alle heupprothesen moeten na verloop van tijd vervangen of aangepast worden. Het revisiepercentage van de MoM-heupprothese wordt afgezet tegen het revisiepercentage van de in 2004-2009 beschikbare alternatieven voor een MoM-heupprothese (ook wel benchmark genoemd). [naam deskundige 03]1 stelt vast dat in de periode tot 2009 de testresultaten van de MoM-heupprothesen in lijn waren met de resultaten van de beschikbare alternatieven.

5.17.

Vast staat dat elke geïmplanteerde heupprothese door de wrijving die ontstaat bij het bewegen van het lichaam onderhevig is aan slijtage, waarbij deeltjes van het prothesemateriaal in het lichaam terechtkomen; dit geldt ook voor de MoM-heupprothese. De rechtbank leidt uit het deskundigenrapport af dat er tijdens de periode 2004-2009 geen aanwijzingen waren dat er verdere problemen zouden zijn met de MoM-heupprothese. Wel was er (onder wetenschappers en in mindere mate onder artsen) een gevoel van ongemak (om)dat men de effecten van metaaldeeltjes en het verband tussen slijtage en metaalionen niet goed begreep. Melding werd gemaakt van overgevoeligheidsreacties op vrijgekomen metaaldeeltjes van MoM-heupprothesen bij enkele patiënten; daarover was echter nog veel onduidelijk. Wel wordt opgemerkt dat overgevoeligheidsreacties op vrijgekomen metaaldeeltjes van MoM-implantaten zeldzaam waren.

5.18.

Dat metaaldeeltjes in het lichaam terecht zouden komen en dat dit tot een reactie van het lichaam zou kunnen leiden was op zich bekend, maar onbekend was welke reacties dat precies zou kunnen betreffen, hoe ernstig die zouden kunnen zijn en bij welk percentage van de patiënten dat een rol zou kunnen spelen. Er vond daarnaar wel onderzoek plaats, maar dit werd nog te weinig holistisch benaderd. Onbekend was ook welke mate van slijtage als “normaal” kon worden beschouwd en wat het verband was tussen slijtage en productie van metaalionen die in het bloed werden aangetroffen. Referentiewaarden ontbraken. Wel werd de noodzaak van gestandaardiseerde technieken en protocollen voor het meten van ionenwaarden benadrukt, maar daar was discussie over, die jaren later -in 2015- in de beroepsgroep nog steeds niet tot overeenstemming had geleid, aldus het deskundigenbericht.

5.19.

Hoewel tijdens revisie-operaties verwijderde heupprothesen werden verzameld om te onderzoeken of een klinisch relevante mate van slijtage kon worden vastgesteld en gekwantificeerd om een verband te kunnen leggen tussen de hoeveelheid materiaal die vrijkomt bij het slijtageproces in het lichaam en de prevalentie van metaalionen en weefselreactie, is dit anno 2021 nog steeds niet gelukt; er is nog steeds veel discussie over hoe slijtage moet worden gemeten.

5.20.

Uit het deskundigenrapport volgt dat de lange-termijn gezondheidseffecten van vrijgekomen chroom- en kobaltdeeltjes van MoM-heupprothesen die in de bloedbaan en/of weefsels zijn terecht gekomen destijds nog onbekend waren. Er was nog veel onduidelijk door de technische beperkingen en door het ontbreken van internationaal erkende standaarden en lange-termijn resultaten. Zo kon onder meer slijtage nog niet (voldoende) kwantitatief worden geanalyseerd. Verwezen wordt naar de opmerking van deskundige [naam deskundige 03]2 dat algemene overeenstemming bestond over het feit dat het testen van de slijtage meer representatief moest zijn voor menselijke bewegingen, maar dat dit met de beschikbare kennis en technologie nog niet mogelijk was. De hardware en software verbeterden in de loop van de jaren aanzienlijk en daarom konden er steeds betere simulaties worden verricht, maar dat was in de periode 2004 – 2009 nog niet het geval. Ook in 2011 en 2012 was er nog steeds onduidelijkheid over de gezondheidseffecten van langdurig verhoogde chroom- en kobaltspiegels in het bloed. Er is onderzoek naar gedaan of MoM-heupprothesen het risico op het ontstaan van kanker verhogen. Daar is geen bewijs voor gevonden.

5.21.

Deskundige [naam deskundige 02]3 concludeert in algemene zin dat de verhoogde concentraties chroom en kobalt vanuit toxicologisch oogpunt vóór 2004 en in de periode 2004-2009 al tot zorg en verder onderzoek hadden moeten leiden. Deskundige [naam deskundige 02] spreekt in dat verband echter over de (beweerdelijke schadelijke effecten van) pure chroom en pure kobalt in het algemeen, terwijl de MoM-heupprothesen uit een kobalt-chroom-molybdeen legering bestaan. Deskundige [naam deskundige 02] licht niet toe waarom eventuele gezondheidsschadelijke effecten van pure chroom en pure kobalt ook zouden gelden voor de specifieke legering van de MoM-heupprothesen. Vaststaat dat de combinatie kobalt-chroom vóór, tijdens en na de relevante periode (2004-2009) veelvuldig werd en nog wordt gebruikt voor invasieve medische hulpmiddelen. Daarbij komt dat deskundige [naam deskundige 02] in dit verband verwijst naar carcinogeniteit, DNA-schade en de effecten van chroom 6+-ionen, terwijl aannemelijk is dat bij MoM-heupimplantaten alleen chroom 3+ionen vrijkomen en geen van eisers heeft gesteld te lijden aan enige vorm van kanker ten gevolge van de bij hem of haar geplaatste MoM-heupprothese(n) dan wel dat zijn of haar beweerdelijke gezondheidsschade op enigerlei wijze verband houdt met chroom 6+-ionen. Ook heeft geen van eisers gesteld klachten als gevolg van DNA-schade te hebben ten gevolge van de bij hem of haar geplaatste MoM-heuprothese(n).

5.22.

In de periode 2004-2009 is de exacte oorzaak van pseudotumoren onduidelijk. Verwezen wordt naar een opmerking van deskundige [naam deskundige 01] dat het lijkt te gaan om een complex samenspel tussen implantaat-gerelateerde factoren (eigenschappen van de MoM lager en taper), chirurgische aspecten (malpositie van prothesedelen) en patiëntgebonden factoren (allergische constitutie) en dat de tumoren konden variëren in ernst voor wat betreft de door de patiënten ondervonden klachten, maar ook voor wat betreft het effect op weefsel en bot.

5.23.

Vast staat dat niet alleen wrijving die ontstaat bij het bewegen van het lichaam maar ook chirurgisch gerelateerde factoren van invloed zijn op het vrijkomen van metaaldeeltjes. Deskundige [naam deskundige 03] benadrukt dat de mate waarin metaaldeeltjes in het lichaam terecht zouden komen in sterke mate afhankelijk was van onder meer de correcte plaatsing van de prothese. Het lijkt aannemelijk dat veel prothesen op zodanige wijze zijn geplaatst dat daardoor extra slijtage heeft kunnen optreden. Dat heeft grote invloed op de betrouwbaarheid van het statistische materiaal. Niet ondenkbaar is dat in veel gevallen problemen zijn opgetreden door niet correcte plaatsing van de prothesen. Ook de anatomie en loopwijze van de patiënt kunnen leiden tot hoge(re) slijtagewaarden.

5.24.

In ieder geval was duidelijk dat aan het gebruik van dit type prothesen risico’s waren verbonden. De precieze aard en ernst van die risico’s konden op het moment van het in het verkeer brengen echter nog niet voldoende worden bepaald. De praktische mogelijkheden om die risico’s echt goed te kunnen kwalificeren en kwantificeren ontbraken.

5.25.

Vast staat dat in de relevante periode sprake is van een algemene (brede) maatschappelijke acceptatie van nadelen die aan het gebruik van een MoM-heupprothese verbonden kunnen zijn, afgewogen tegen de voordelen die zo’n prothese eveneens biedt. Uit het deskundigenrapport blijkt dat op basis van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis in de periode 2004-2009 middellange termijn resultaten als “favourable” werden aangemerkt en dat sprake was van een “favourable benefit to risk ratio”. Volgens de deskundigen werden in de periode 2004-2009 onder meer de volgende voordelen genoemd van MoM-heupprothesen: “These protheses had one or more advantages: wear-resistant bearing allowing for a higher level of activity, larger head diameter resulting in less dislocation risk, and a more anatomical, bone-sparing surgical technique for the resurfacing prosthesis.”

5.26.

In 2008 nog is een onderzoek gepubliceerd waaruit blijkt dat de MoM-heupprothesen potentieel aantrekkelijk waren voor de jongere, actievere patiënt maar dat er nog steeds behoefte was aan lange termijn follow-upstudies om mogelijk lange termijn (schadelijke) effecten, die gekoppeld zijn aan de verspreiding van metaaldeeltjes, te monitoren. Dit bevestigt dat ook op dat moment de wetenschappelijke discussie op dit vlak nog niet was afgerond.

5.27.

Vast staat dat aan het gebruik van beschikbare alternatieve types prothesen ook risico’s en nadelen waren verbonden. Voor de MoP-prothese (metal on polyethylene) betrof dat de sterke slijtage van het materiaal (polyethyleen) en de reactie van het lichaam op de loskomende deeltjes. Dat kon, met name bij jonge, actieve patiënten, tot ernstige problemen leiden. Deze prothesen hadden daarom een beperkte levensduur. Bovendien was het vervangen van die prothesen in praktische zin niet steeds mogelijk in die zin dat na vervanging vaak geen acceptabel resultaat meer kon worden bereikt. Het probleem bij de op zich slijtvaste CoC-heupprothese (ceramic on ceramic) was dat gecompliceerde breuken in het keramische materiaal konden optreden. Ook dat kon ernstige gevolgen voor de patiënt hebben. Herstel kon zeer gecompliceerd zijn. Deze prothesen werden daarom minder universeel toegepast. In het verleden was het in praktische zin zo dat er voor relatief jonge patiënten met een relatief lange resterende levensduur geen geschikte prothesen beschikbaar waren. Dit soort jonge, relatief actieve patiënten was immers niet adequaat geholpen met een prothese die wellicht tien jaar mee zou gaan en daarna mogelijk niet goed vervangen kon worden.

5.28.

Uit het deskundigenbericht volgt dat er geen significante verschillen bekend waren tussen de gezondheidseffecten van Biomet’s MoM-heupprothesen en de MoM-heupprothesen van Biomet’s concurrenten. Dat veranderde pas in augustus 2010 met de recall van de DePuy ASR.

5.29.

In ieder geval kan op basis van het deskundigenbericht niet vastgesteld worden dat de MoM-heupprothesen van Biomet in de relevante periode 2004-2009 minder goed presteerden dan de beschikbare alternatieven.

5.30.

De waarschuwing dat de biologische/klinische effecten van metaaldeeltjes en metaalionen op lange termijn niet bekend zijn, heeft Biomet in de betreffende IFU’s opgenomen. Eisers hebben aangaande de IFU’s aangevoerd dat deze niet volstonden. Daarbij hechtten zij met name belang aan de omstandigheid dat deze niet aan de patiënt maar aan de arts ter beschikking werden gesteld. De rechtbank heeft daaraan in Tussenvonnis I overwegingen gewijd en in voorkomend geval een bewijsopdracht in het vooruitzicht gesteld. Dit alles is echter, in het kader van het ontwikkelingsrisico en de algemene toets die nu aan de orde is, niet van belang. Er wordt voorts, zoals in de eerdere tussenvonnissen aangekondigd, in het algemeen geabstraheerd van de rol van de arts in die zin dat ervan wordt uitgegaan dat de betreffende artsen hun taak naar behoren vervulden en dus de prothesen juist plaatsten en de patiënten van informatie uit de IFU voorzagen.

5.31.

In de loop van de tijd, na 2009, is geleidelijk aan meer bekend geworden over de aard en de ernst van de problemen die konden optreden bij MoM-prothesen. Geleidelijk aan lijkt de overtuiging te zijn ontstaan dat in ieder geval voor de meeste patiënten de risico’s op complicaties bij plaatsing van MoM-prothesen niet opwegen tegen de voordelen. Daarbij lijkt mede een rol te hebben gespeeld dat een alternatief product toen sterk verbeterd was: de MoP-prothesen zijn in de loop van de tijd veel beter gaan presteren doordat de kwaliteit van het kunststof sterk is verbeterd. De MoM-heupprothesen hebben een dergelijke ontwikkeling niet doorgemaakt.

5.32.

Nog steeds is niet duidelijk wat precies het risico is dat is verbonden aan de toepassing van MoM-prothesen. Deugdelijke vergelijking van statistisch materiaal is erg lastig. Deze prothesen werden vooral geplaatst bij relatief jongere en actievere patiënten. Uit de registers, die inzage geven in het aantal revisie-operaties, valt niet op te maken in welke gevallen plaatsing wellicht niet op correcte wijze heeft plaatsgevonden. Na de negatieve publiciteit over dit type prothesen en na waarschuwingen over mogelijke problemen, zijn mogelijk veel revisie-operaties uitgevoerd die technisch gezien niet noodzakelijk waren. Sommige orthopeden besloten zeer snel tot een operatie indien een patiënt zich meldde met klachten. Die klachten waren wellicht niet altijd te herleiden tot een door het type prothese veroorzaakt probleem. Ook de negatieve publiciteit zal daarin een rol hebben gespeeld. Het jaarlijks monitoren van patiënten met dit type prothesen heeft er ongetwijfeld voor gezorgd dat meer revisie-operaties hebben plaatsgevonden. Indien de statistische informatie wordt ontleed, blijkt daaruit verder dat een beperkt aantal orthopeden verantwoordelijk is voor een onverklaarbaar hoog percentage revisie-operaties. Op de betrouwbaarheid van de statistische gegevens valt zoveel af te dingen dat daar per saldo geen betrouwbare conclusies uit kunnen worden getrokken.

5.33.

Als gevolg van toenemende signalen over gezondheidsproblemen (overgevoeligheidsreacties) bij MoM-heupprothesen raadt de Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV) sinds 9 juni 2011 – ruim anderhalf jaar na het ‘jongste geval’ in onderhavige zaken – het gebruik van MoM-heupprothesen met grote koppen (een diameter van meer dan 36 mm) af. De NOV raadt aan patiënten met een MoM-heupprothese jaarlijks te controleren met bepaling van kobaltwaarden en röntgencontrole, waarbij geldt dat bij klachten het onderzoek dient te worden uitgebreid met MRI of CT/Echo. In gevallen waarbij klachten het gevolg lijken te zijn van een overgevoeligheidsreactie op metaaldeeltjes kan worden besloten tot een revisie-operatie, waarbij de MoM-heupprothese wordt vervangen door een heupprothese van een ander materiaal. Er is echter nog steeds geen sprake van een algemene indicatie voor het vervangen van alle MoM-heupprothesen.

5.34.

Uit voorgaande overwegingen, die zijn gebaseerd op het deskundigenbericht, volgt kort gezegd dat de MoM-heupprothese van Biomet in de periode 2004 – 2009 een geschikt hulpmiddel was om de klachten van eisers te verhelpen. Anders dan eisers met verwijzing naar een opmerking van de deskundige [naam deskundige 02] aanvoeren kan de rechtbank uit hetgeen is gesteld en gebleken ook niet afleiden dat er destijds voor Biomet aanleiding bestond om terughoudender te zijn met de introductie van de MoM-prothese dan zij is geweest. Door het gebruik van een MoM-heupprothese van Biomet liepen eisers, naast risico’s die in het algemeen aan de implantatie van een heupprothese zijn verbonden, weliswaar een specifiek risico op bijwerkingen in verband met vrijkomende metaaldeeltjes, maar dat in de periode 2004 – 2009 bekend was dat die vrijkomende metaaldeeltjes tot gezondheidsschade zouden kunnen leiden, is niet komen vast te staan. Met andere woorden: uit het deskundigenbericht volgt dat de MoM-heupprothesen van Biomet in de relevante periode ‘state of the art’ waren, en dat eventuele bekende nadelen van het gebruik ervan voor lief werden genomen. Dat de onderscheiden producten die samen de prothese vormen destijds gebrekkig waren in de zin van de genoemde regelgeving is met het deskundigenbericht niet komen vast te staan.

5.35.

Zoals al eerder overwogen is het aan eisers om te stellen dat en waarom een product gebrekkig is en dit – bij betwisting – te bewijzen. De rechtbank heeft partijen gevraagd zich bij akte na mondelinge behandeling uit te laten over het gestelde gebrek/de gebrekkigheid van het product in het algemeen in het kader van de beoordeling van het ontwikkelingsrisico-verweer. Dit mede naar aanleiding van het uitgebrachte deskundigenrapport, de respectieve nadien door partijen genomen (antwoord)conclusies, het arrest van de Hoge Raad van 16 juli 2021 en het verhandelde ter zitting van 7 juli 2022.

5.36.

Eisers voldoen in dit verband niet aan hun stelplicht. Zo hebben zij in hun respectieve conclusies na deskundigenbericht en aktes na mondelinge behandeling niet gesteld, laat staan onderbouwd, welk(e) MoM-heupprothese onderde(e)l(en) van Biomet die volgens de geldende productspecificaties is c.q. zijn vervaardigd en samengesteld en die lege artis is c.q. zijn geplaatst, bij normaal gebruik zou(den) leiden tot afgifte van zoveel metaaldeeltjes dat daardoor bij een gemiddelde patiënt te vaak pijn en letsel zouden ontstaan. Dit gebrek aan stellingen en onderbouwing klemt te meer omdat in Tussenvonnis I al is geoordeeld dat de enkele constatering dat, na het plaatsen van een MoM-heupprothese van Biomet, in het bloed hogere waarden voor kobalt en chroom worden aangetroffen, niet voldoende is om van letsel te kunnen spreken en evenmin om een gebrek in het product (of een onderdeel) in de zin van de wet bewezen te achten.

5.37.

De rechtbank heeft bovendien overwogen dat voor de beantwoording van de normatieve vraag of de schade (voortvloeiend uit pijn en letsel) bij een gemiddelde patiënt te vaak ontstaat, beoordeeld moet worden of die schade (pijn en letsel), gelet op de presentatie en het moment van in het verkeer brengen, en rekening houdend met het nut van het product, met de in het algemeen bestaande alternatieven, met de ernst en frequentie van die pijn en dat letsel en met de gegeven waarschuwingen, alles afwegend, zo ernstig was dat het product als gebrekkig moet worden aangemerkt. Ook hierover hebben eisers geen nadere stellingen naar voren gebracht. Het gaat er dan niet om dat die hogere bloedwaarden niet zijn aangetroffen of dat de rechtbank twijfels heeft omtrent de bezorgdheid en beleving van eisers; dat is echter niet voldoende. Dat betekent, dat er niets relevants aan het debat is toegevoegd en dat dus het gestelde gebrek niet is komen vast te staan.

5.38.

Door middel van de eiswijziging (waartegen bezwaar is gemaakt) is als subsidiaire grondslag van de vorderingen onrechtmatige daad toegevoegd. Aan de stelplicht in dat verband, die ook ziet op relativiteit en schade, is niet voldaan. Daarbij komt dat gesteld noch gebleken is dat eisers ‘als redelijk handelend patiënt of vanwege persoonlijke omstandigheden’ van toepassing van de MoM-heupprothesen zouden hebben afgezien als zij op de hoogte waren geweest van de mogelijke, niet geheel bekende gezondheidsrisico’s ten gevolge van vrijkomende metaaldeeltjes. De rechtbank verwijst mede naar wat hiervoor onder 5.36 – 5.37 is overwogen en wijst op de belangrijke rol van de arts. De rechtbank hoeft dan ook niet te beslissen op de toelaatbaarheid van de eiswijziging in dit late stadium van de procedure. Aan de beoordeling van de overige stellingen en weren van partijen, in het bijzonder die ten aanzien van de onderscheiden verval- en verjaringstermijnen, bezien in het licht van het arrest van de Hoge Raad van 16 juli 2021 wordt evenmin toegekomen. De vorderingen van eisers moeten als onvoldoende onderbouwd worden afgewezen.

Proceskosten

5.39.

Eisers worden, als de in het ongelijk gestelde partij, veroordeeld in de proceskosten. Bij het bepalen van die proceskosten houdt de rechtbank rekening met de omstandigheid dat bij Tussenvonnis I al is geoordeeld dat de vorderingen van [eiseres02] , [eiseres03] en [eiser06] worden afgewezen (bij eindvonnis), zodat zij niet in de nadien gevallen proceskosten, waaronder de kosten van het deskundigenbericht, worden veroordeeld. Verder houdt de rechtbank bij het bepalen van de proceskosten rekening met het (gedeeltelijke) onderscheid tussen de procedures in de Cluster 1 zaken en de Cluster 2 zaken en met het feit dat na Tussenvonnis I de procedures in de beide clusters tezamen gezamenlijk zijn voortgegaan en op zitting zijn behandeld. Dit laatste brengt met zich dat voor de periode na Tussenvonnis I de gevallen proceskosten, inclusief de kosten van het deskundigenbericht, voor de helft aan elk cluster zullen worden toegerekend, met uitzondering van het bijwonen van de mondelinge behandeling.

5.40.

Bij gebreke aan hoofdelijkheid, zullen eisers voor gelijke delen in de proceskosten worden veroordeeld.

5.41.

De over de proceskosten gevorderde wettelijke rente zal worden toegewezen op de wijze zoals in de beslissing is bepaald.

5.42.

Uit de uitspraak van 10 juni 2022 van de Hoge Raad (ECLI:NL:HR:2022:853), onder nummer 2.3, leidt de rechtbank af dat in dit vonnis geen aparte beslissingen hoeven te worden genomen over nakosten en wettelijke rente daarover.

5.43.

In concreto leidt dit tot de volgende uitsplitsing (per cluster en per periode) van de proceskosten.

Cluster 1

5.43.1.

Veroordeelt [eiser01] , [eiseres01] , [eiseres02] , [eiseres03] , [eiser02] , [eiser03] in de proceskosten, tot aan Tussenvonnis 1 aan de kant van Biomet begroot op € 7.520,00 (4 punten x tarief V = € 1.880,00) + € 13.329,00 (griffierecht) = € 20.849,00.

5.43.2.

Veroordeelt [eiser01] , [eiseres01] , [eiser02] en [eiser03] in de proceskosten, na Tussenvonnis I aan de kant van Biomet begroot op € 7.050,00 (3,75 punten x tarief V =

€ 1.880,00) + € 25.461,20 (helft kosten deskundigenbericht) = € 32.511,20.

Cluster 2

De rechtbank merkt op dat bij het toepasselijke liquidatietarief behorend bij de onderhavige vordering (een verklaring voor recht, tarief II = € 598,00 per punt) een maximale vergoeding van 6 punten in aanmerking komt.

5.43.3.

Veroordeelt [eiser04] , [eiser05] , [eiseres04] , [eiseres05] ,

[eiseres06] , [eiseres07] , [eiseres08] , [eiseres09] , [eiser06] , [eiseres10] en [eiseres11] in de proceskosten, tot aan Tussenvonnis I aan de kant van Biomet begroot op € 2.093,00 (3,5 punten x tarief II = € 598,00) + € 7.380,00 (griffierecht) = € 9.473,00.

5.43.4.

Veroordeelt [eiser04] , [eiser05] , [eiseres04] , [eiseres05] ,

[eiseres06] , [eiseres07] , [eiseres08] , [eiseres09] , [eiseres10] en [eiseres11] in de proceskosten, na Tussenvonnis I aan de kant van Biomet begroot op € 1.535,00 (2,5 punten x tarief II = € 598,00) + € 25.461,20 (helft kosten

deskundigenbericht) = € 26.996,20.

6.De beslissing

De rechtbank

6.1.

wijst de vorderingen af;

6.2.

veroordeelt [eiser01] , [eiseres01] , [eiseres02] , [eiseres03] , [eiser02] , [eiser03] in de proceskosten, tot aan Tussenvonnis 1 aan de kant van Biomet begroot op € 20.849,00;

6.3.

veroordeelt [eiser01] , [eiseres01] , [eiser02] en [eiser03] in de proceskosten, na Tussenvonnis I aan de kant van Biomet begroot op € 32.511,20;

6.4.

veroordeelt [eiser04] , [eiser05] , [eiseres04] , [eiseres05] , [eiseres06] , [eiseres07] , [eiseres08] , [eiseres09] , [eiser06] , [eiseres10] en [eiseres11] in de proceskosten, tot aan Tussenvonnis I aan de kant van Biomet begroot op € 9.473,00;

6.5.

veroordeelt [eiser04] , [eiser05] , [eiseres04] , [eiseres05] , [eiseres06] , [eiseres07] , [eiseres08] , [eiseres09] , [eiseres10] en [eiseres11] in de proceskosten, na Tussenvonnis I aan de kant van Biomet begroot op € 26.996,20;

6.6.

vermeerdert de respectieve bedragen van de proceskostenveroordelingen met de wettelijke rente als bedoeld in art. 6:119 BW over die onderscheiden bedragen met ingang van de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling;

6.7.

verklaart dit vonnis wat de proceskostenveroordelingen betreft uitvoerbaar bij voorraad.

Dit vonnis is gewezen door mr. P.F.G.T. Hofmeijer-Rutten, mr. C. Bouwman en mr. C. Sikkel en in het openbaar uitgesproken op 28 juni 2023.

[801/106/1729/1573]

Deze bijlage behoort bij het op 28 juni 2023 gewezen vonnis in de beide clusters zaken van eisers tegen Biomet (C/10/461497 HA ZA 14-1051 e.a.) en bevat de relevante inhoud van het op verzoek van de rechtbank op 15 april 2021 in deze zaken uitgebrachte deskundigenbericht.

Deskundigenbericht

6.2

Eigen beschouwing

[afkorting naam deskundige 01] : In deze zaak gaat het om heupprothesen met een metaal-op-metaallagering (MoM). Hierbij wordt het gewricht gevormd door een metalen kop en een metalen kom. MoM prothesen kennen een lange historie waarbij de eerste ontwerpen reeds in 1938 werden geplaatst. Deze prothesen faalden al spoedig door een slechte fixatie aan het bot en allerlei tekortkomingen in het ontwerp. In de vijftiger en zestiger jaren kenden MoM prothesen een opleving maar de resultaten haalden het niet bij de tegelijkertijd door Charnley ontwikkelde prothese met een metaal-op-polyethyleen lagering (MoP), en ze verdwenen in de vroege zeventiger jaren van de markt. De MoP prothesen kenden overigens wel een probleem, n.l. slijtage van het polyethyleen. Bij elke stap met een totale heupprothese worden ongeveer 1 miljoen slijt deeltjes polyethyleen gegenereerd. Uitgaande van gemiddeld 1 miljoen stappen per jaar leidt dit tot 10 tot de 12e slijtdeeltjes per jaar. Hierdoor kan een cellulaire reactie worden opgewekt die loslating van de prothese onderdelen en osteolyse (verdwijning van het bot) veroorzaakt op lange termijn. Men sprak wel van “particle disease”. Dit geldt sterker bij jonge, actieve patiënten. Hoe kleiner de kopdiameter des te minder polyethyleen slijtage. Maar kleine kopdiameters gaan gepaard met een grotere kans op luxatie van de prothese:

MoM lageringen kregen begin jaren 90 een nieuwe impuls. Door geringere slijtage in vergelijking met polyethyleen konden grotere kopdiameters wordt toegepast waardoor het luxatierisico afnam en de duurzaamheid c.q. overleving van de prothese zou toenemen. Dit leidde enerzijds tot de zogenaamde resurfacing prothesen en anderzijds tot de conventionele heupprothese met de grote kop (en ook – al iets langer -tot kleine cups met een metalen binnenbekleding):

Kleine kop en kom: aan de binnenzijde van de polyethyleen laag is een metalen bekleding geplaatst

Grote kop voor plaatsing op femursteel (LDH-THP)

Resurfacing protheses

Onder heup resurfacing wordt een techniek verstaan waarbij uitsluitend de oppervlakte van de heupkop door een implantaat wordt vervangen en de kern van de kop gespaard blijft. De 1e generatie heup resurfacing stamt zelfs uit de twintiger jaren. In de jaren 70 werd de 2e generatie resurfacing prothesen ontwikkeld met een gecementeerde harde schaal over de femurkop en een gecementeerde dunne polyethyleen acetabulum component. De klinische resultaten hiervan waren teleurstellend door de hoge mate van polyethyleenslijtage van de dunne cup. De ontwikkeling van metaal op metaal lagers maakte de 3e generatie resurfacing prothesen mogelijk. De introductie van de Birmingham Hip Replacement op de markt werd streng gecontroleerd, met geselecteerde chirurgen en de nadruk op de noodzaak van de chirurgische techniek en de selectie van patiënten. De succesvolle resultaten in biomechanische, heupsimulatorstudies en klinische studies trok de aandacht van andere fabrikanten die graag deel uit wilden maken van de MoM revolutie. Fabrikanten in Europa en de Verenigde Staten ontwikkelden hun eigen MoM heupimplantaten, met in elk ontwerp een wisselende combinatie van aanpassingen aan de oorspronkelijke ontwerpkenmerken. Hierbij gaat het onder meer om het gebruik van gegoten versus gesmeed materiaal, verschillende hittebehandelingen van de componenten, de afstand tussen de articulerende oppervlakten (clearance), de mate van acetabulaire overdekking van de femorale component (door de steilheid van de geplaatste cup) en de functionele hoek van de femorale component. Zonder hier op details in te gaan weerspiegelt de volgende tabel van Mabilleau

et al. (2008) een aantal verschillen:

De FDA beschouwde deze prothesen als een nieuw concept maar de Europese regulerende

autoriteiten zagen het nieuwe concept daarentegen als een kleine variatie op een bestaand product. Dit had als consequentie dat de prothesen enkel werden blootgesteld aan een simulatietest alvorens ze met een CE-keurmerk tot de markt werden toegelaten. Dit proces waarbij lange termijn klinische studies ontbreken heeft een cruciale rol gespeeld bij de introductie van verschillende disfunctionerende implantaten op de markt. De concurrentie om marktaandeel resulteerde in intensieve marketingcampagnes gericht op patiënten en chirurgen. Als voordelen van resurfacing werden geclaimd minder botverlies, herstel van het anatomische heupcentrum, fysiologische belasting, hoger postoperatief activiteitenniveau, uitstekende overleving, en een gemakkelijke revisie. Deze voordelen appelleerden sterk aan de verbeelding van chirurgen en patiënten. De resurfacing prothesen kregen als bijnaam “sportheup”, werden populair en maakten 10% van alle

heupvervangingen uit in sommige landen (Smolders 2013, Bisseling 2017).

In 2004 publiceerden de ontwerpers van de Birmingham-prothesen uitstekende middellange termijn resultaten maar de resultaten van anderen waren een stuk minder. Het Australisch heupregister (Annual Report 2007) vond gemiddeld anderhalf maal zoveel revisies van resurfacing prothesen van verschillende merken ten opzichte van de conventionele heupvervanging. Belangrijke redenen voor het hoge revisiepercentage waren fracturen van de dijbeenhals, loslating en pijn. De resurfacing is gevoelig voor malpositie. De operatietechniek is ook moeilijk met een lange leercurve. Een vlakke (te

horizontaal geplaatste) cup kan resulteren in impingement (botsingen tussen dijbeen hals en kom met fracturen tot gevolg) en een te steile cup in toegenomen slijtage van het metaal. Eigenlijk is er maar een beperkt aantal patiënten een goede kandidaat voor resurfacing namelijk grote, jonge, actieve mannen met een goede botkwaliteit.

Tegelijkertijd met berichten over de teleurstellende revisiepercentages van de MoM prothesen verschenen er artikelen waarin gewezen werd op het ontstaan van solide of cysteuze weefsel massa’s rondom de implantaten die belangrijke schade aan structuren zoals spieren en bot veroorzaakten. Deze massa’s worden aangeduid met pseudotumor, ARMD (adverse reaction to metal debris) of ALTR (adverse local tissue reaction). In 2005 beschreven Willert et al. het histologisch beeld daarvan in de vorm van een “aseptic lymphocytic vasculitis associated lesion” (ALVAL). Het zou gaan om een type IV overgevoeligheidreactie. Naast de weefselschade ontstonden er ook zorgen over de toxiciteit van metaalionen (kobalt en chroom) in het bloed. Helemaal onbekend waren deze complicaties echter niet. Metallose, een zwarte verkleuring van weefsel is altijd een bij chirurgen bekend fenomeen geweest rondom metalen implantaten, met name wanneer er een beweeglijkheid was tussen afzonderlijke onderdelen, bijv. een losse schroef bij een plaat, of een oude MoM prothese. Verhoogde concentratie van metaal rondom implantaten, in het bloed en in de urine is al in de zestiger en zeventiger jaren beschreven volgens Jones et al. (1975). Deze auteurs beschreven zelf 7 patiënten met pseudotumoren en weefselschade van bot, spier en gewrichtsklachten rond een vorige generatie MoM prothesen (type McKee-Farrar). Bij deze patiënten werden ook toegenomen kobalt concentraties gevonden in de urine en in andere weefsels. Ook werd toen aan een overgevoeligheidsreactie gedacht en werd voorgesteld om voorafgaand aan een totale heupvervanging allergietesten met behulp van plakproeven op de huid te doen. Echter overgevoeligheidsreacties van de huid op metaal bleken later gebaseerd op een ander type overgevoeligheidsreactie dan bij pseudotumoren, en hadden geen voorspellende waarde. Svensson et al. (1988) presenteerden een casus van een grote pseudotumor rondom een ongecementeerde prothese waarbij ze een verband legden met het vrijkomen van metaal vanuit de corrosie van de taper, de verbinding tussen steel en kop.

Naast de resurfacing prothesen met een MoM lagering werden er ook prothesen ontwikkeld waarbij een grote metalen kop (diameter >36mm) geplaatst werd op een conventionele, ongecementeerde femursteel. Deze prothesen hadden niet de nadelen van de resurfacing (beperkte indicaties, leercurve, gevoelig voor malpositie) maar wel de voordelen van een grote kop en MoM lagering. Deze configuratie staat ook wel bekend als LDH-THP (large diameter head total hip prosthesis). Deze prothesen werden zowel in de Verenigde Staten als in Europa als varianten op reeds bestaande prothesen beschouwd en kregen ook weer een relatief gemakkelijke goedkeuring. Bij deze prothesen deed zich wel een ander probleem voor. Naast het vrijkomen van metaaldeeltjes uit de MoM lagering tussen kop en kom, was hier ook de taper, de verbinding tussen steel en kop, gevoelig voor corrosie waardoor nog meer metaaldeeltjes konden vrijkomen met repercussies op het ontstaan van pseudotumoren en verhoogde metaalwaarden in het bloed. Het leek erop dat de resultaten van deze prothesen met een grote kop daardoor nog zorgelijker waren dan van de resurfacing prothesen.

Het vrijkomen van metaaldeeltjes in een resurfacing prothese (A) en een MoM-prothese met een grote kop (B) vanuit het lager (1,2) en vanuit de taper (3)

Een aparte plaats wordt ingenomen door MoM prothesen met een kleine kop (diameter < 32mm). Hierbij is aan de binnenzijde van de polyethyleen laag van de cup een metalen binnenbekleding geplaatst. Deze prothesen waren veel langer op de markt, sinds 1983. De overleving van deze prothesen is beter dan van de MoM prothesen met grote kop maar de hierboven geschetste MoM problemen zijn ook hier beschreven. Deze prothesen werden minder vaak geplaatst dus de problemen inzake pseudotumoren en metaal in het bloed waren aanvankelijk minder bekend, en zijn mogelijk minder uitgesproken (De Steiger et al. 2018, Moon et al. 2019). Al deze problemen leidden er enerzijds toe dat er veel MoM prothesen uit de markt werd gehaald door fabrikanten of (in sommige landen) door de autoriteiten, en anderzijds dat de Nederlandse Orthopaedische Vereniging in 2011 adviseerde om geen MoM prothesen meer te plaatsen, anders dan in het kader van wetenschappelijk onderzoek. Tegelijkertijd werden richtlijnen uitgevaardigd voor de jaarlijkse controle van patiënten met een MoM prothese middels klinisch, radiologisch en laboratoriumonderzoek (zie bijliggende Adviezen NOV). Dit is tot op heden de status quo van de MoM prothesen in Nederland.

[afkorting naam deskundige 03] : It is true that throughout the period 2002-2009 the scientific community made great efforts to understand the connection between wear, wear debris and the production of metal ions found in the blood. At the end of this period the matter was still in debate and the exact nature of these connections was still something that was receiving ever more research interest. The prevailing wisdom was that material wear happened, as was the case in any bearing, this presented as debris and ions made their way into the blood. Where this became unclear was the contribution (or not) of the modular taper interface and what level of wear could be considered to be ‘normal’ for a bearing in use. This matter could not be resolved until wear could be quantitatively assessed and more was

known about the contribution of the modular taper junction.

By the end of 2009 there were a few voices such as Langton who suggested that larger diameter metal-on-metal hips were a source of higher wear and were a cause of greater levels of failure, albeit he tempered his conclusions by aligning them with a specific implant design (the DePuy ASR). However at this time the majority of the community still regarded a larger diameter prosthesis as advantageous tribologically and less prone to dislocation.

At the same time there was great debate over the possibility of galvanic corrosion (the so-called battery effect) in the taper junction of a CoCr femoral head coupled with a Ti femoral stem. There had been a number of studies dating back to 1995 that investigated this exact phenomenon and a number of clinical studies appeared to confirm that this was a possible failure mode but there was difficulty in reproducing this in a controlled laboratory test and this led to a number of contradictory results being published based on lab studies.

Throughout this period studies were carried out that detailed testing and clinical performance of Biomet metal-on-metal hips. From my analysis of the available literature it would appear that in the period up to 2009 the results and conclusions relating to these hips were broadly aligned with what was being published about other contemporary designs at the time.

The importance of better and more representative testing protocols that went beyond the standardized walking cycle was apparent even as the standard was coming into being in 2002. Efforts were made to simulate micro-seperation, ‘severe gait’, and steep inclination as the technology allowed this over the period 2004-2009. This increased and became more readily achievable post 2009 and has since led to efforts to standardise some of these more aggressive testing processes.

The importance of correct or optimal component placement has long been recognised as a factor in the success of a prosthesis. The variation of placement between patients became increasingly apparent through various studies but it was only latterly that testing technology allowed for the simulation of some of these effects such that they could be better studied. The importance of placement in regard to metal-on-metal hips became apparent as more retrieved bearings exhibited high levels of wear concentrated at the edge of the acetabular component. Unfortunately most of this data only became available post-2009.

It is important to state that throughout the period that I have been asked to evaluate (pre-2004 and 2004-2009) the lack of technology or available analysis tools was a significant impediment to progress. The withdrawal of the DePuy ASR and the subsequent backlash against metal-on-metal hips combined with the availability of new technologies and standards helped to stimulate research in the area of wear and failure analysis. Up to the end of 2009 there were very few studies that had been completed and the vast majority of these were qualitative or at best semi-quantitative in nature.

At the end of 2009 there was little research that had been completed that discussed the measurement and analysis of retrieved hip replacement components. This has subsequently become an area of great interest and a number of research groups including my own have been heavily involved in this work. It is of prime importance in understanding the mechanisms that are in play in a situation where there may be issue regarding the adverse performance of an implant. If there is a question over a reaction to debris the first question should be where this debris was released from and how. If there is a large wear patch on the bearing in the position that this would be expected this tells a much different story to a situation where wear is located at the edge (or even over the edge) of the bearing surface, a situation where there is clear evidence of subluxation – partial dislocation that can be caused by positioning or instability – or a situation where there is little or no determinable wear. Each of these different scenarios could occur and indeed I have seen each of them in cases where metal-on-metal hip implants have been removed.

The work in the area of wear measurement and implant retrieval analysis has expanded greatly over the last ten years or so assisted by the great advances in technology that have enabled much more in depth individual analyses as well as the ability to combine data to allow for more robust and detailed conclusions to be made in regard to populations of retrieved implants. This has led to the development of several efforts to standardize approaches to the analysis of such retrieved implants based on validated best practice. This work is ongoing and is not something that could easily be contemplated in 2009 albeit the work between myself and the group at Imperial were taking the first steps in this regard.

[afkorting naam deskundige 02] : Wanneer gekeken wordt naar de periode voor 2004 kan geconstateerd worden dat er voldoende bekend was over het vrijkomen van chroom en kobalt-ionen of metaaldeeltjes bij de MoM prothese. Dit leidt zonder twijfel tot verhoogde concentraties in serum, omringend bindweefsel, beenmerg, lever, milt en lymfeklieren. Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat de toxicologische betekenis van deze ophoping in lichaamsvloeistoffen, bindweefsels en organen in de genoemde periode vooralsnog onduidelijk blijft, maar van toxicologisch oogpunt wel als mogelijk zorgelijk wordt aangemerkt.

In de periode 2004 t/m 2009 verschenen een aantal (toxicologische) studies, waarin in meer detail het vrijkomen van slijtagedeeltjes bij verschillende heupprotheses was bestudeerd. Deze studies bevestigen opnieuw het vrijkomen van kobalt en chroom in het lichaam en bevestigen de studies van voor 2004. Deze meer recente studies zijn echter meer uitgebreid en gedetailleerd. Eénduidig wordt aangetoond dat de serum gehaltes van chroom en kobalt aanzienlijk verhoogd kunnen zijn tot twee jaar na het aanbrengen van MoM heupprotheses bij deze patiënten. Ik concludeer dus dat reeds lang voor 2009 er voldoende kennis beschikbaar in de wetenschappelijke literatuur omtrent verhoogde

lichaamsconcentraties van chroom en kobalt. Eveneens worden in meerdere artikelen reeds voor 2009 de verhoogde kobalt en chroom concentraties bij gebruik van MoM heupprotheses vanuit toxicologisch oogpunt als een mogelijk gezondheidsprobleem genoemd. De aandacht is hierbij wel in belangrijke mate gericht op het risico van kwaadaardige tumoren. Echter in de periode vlak voor 2009 wordt hierover wel duidelijk dat het risico op kwaadaardige tumoren als niet relevant beschouwd moet worden.

Samenvattend kan gesteld worden dat in de periode voor 2004 er vanuit toxicologisch oogpunt voldoende inzichten waren om de gezondheidsschadelijke effecten van kobalt en chroom qua werkingsmechanisme te kunnen begrijpen. De kankerverwekkende eigenschappen van chroom 6+ zin waren al decennia voor 2004 bekend, maar dit richt zich hoofdzakelijke op het ontstaan van kanker aan de ademhalingswegen. Voor wat betreft de toxicologische eigenschappen van kobaltionen is bekend dat het cellulaire reparatievermogen van DNA-schade wordt geremd. De combinatie van dit laatste effect met de direct genotoxische (DNA beschadigende) effecten van chroom 6+ ionen zou theoretisch kunnen leiden tot een verhoogde tumorincidentie doch voor de mens lijkt dit niet relevant te zijn. Het gecombineerde werkingsmechanisme van kobalt en chroom zou wel ten grondslag kunnen liggen aan het optreden van niet kwaadaardige pseudotumoren bij MoM protheses.

Wanneer specifiek gekeken wordt naar de toxicologische inzichten die verkregen zijn in de periode 2004 tot 2009 ten opzichte van die voor 2004 moet ik concluderen dat deze op zich niet tot nieuwe inzichten hebben geleid. De inzichten uit de latere periode bevatten echter meer details over het werkingsmechanisme op het gebied van toxiciteit van kobalt en chroom. Ten opzichte van de periode voor 2004 hebben de uitgevoerde studies in de periode 2004 – 2009 wel meer mechanistische diepgang omtrent de gezondheidsschadelijke effecten van kobalt en chroom en tonen een voortschrijdend toxicologisch inzicht. Hierdoor worden dus de schadelijke effecten van kobalt en chroom op het omringend bindweefsel en de nieuwe botvorming vanuit oogpunt van werkingsmechanisme beter begrepen en bevestigd. Ook de rol van het immuunsysteem (macrofagen) bij het vrijkomen van metaalionen van MoM protheses wordt in deze latere tijdsperiode nader verklaard en kan de optredende ontstekingsreacties in het (nieuwe) bindweefsel rond de prothesekoppen verklaren. In de periode 2004 – 2009 wordt ook het werkingsmechanisme van kobalt om cellulaire reparatie reparatieprocessen nadelig te beïnvloeden in meer detail beschreven en begrepen. In dezelfde periode ontstaan echter weinig of geen nieuwe inzichten in de genotoxiciteit en kankerverwekkende eigenschappen van chroom 6+. Wat echter wel in deze latere tijdsperiode wel opnieuw wordt bevestigd, is het ontbreken van een verhoogde kans op kanker bij patiënten met MoM heupprotheses.

Op grond van mijn analyses van de wetenschappelijk (toxicologische) literatuur uit de periodes van voor 2004 en die van 2004 tot 2009 kan ik in algemene zin concluderen dat:

In beide periodes wordt een duidelijke verhoging van kobalt en chroom in het lichaam van patiënten met MoM heupprotheses gevonden. Deze verhoogde concentraties hadden vanuit toxicologisch oogpunt toen al tot zorg en verder onderzoek moeten leiden. Voor een deel is dit wel terug te vinden in het voortschrijdend inzicht in de wetenschappelijke literatuur en reeds ver voor 2004 wordt deze zorg al in artikelen door wetenschappers gedeeld.

MoM heupprotheses veroorzaken geen kwaadaardige tumoren in het lichaam van patiënten, maar pseudotumoren in het bindweefsel rond de prothesekoppen komen regelmatig voor.

Kobalt en/of chroomionen of deeltjes van deze metalen veroorzaken eveneens een nadelig effect op de immunologie van patiënten en deze kunnen ook op plaatsen dan rond de prothesekoppen in het lichaam plaatsvinden.

Vanuit toxicologisch perspectief geeft de kennis t/m 2009 voldoende mechanistische inzichten om de vorming van pseudotumoren en immunologische (wo. ontstekingsreacties) effecten te kunnen begrijpen. Met name de combinatie van kobalt en chroomionen kan een mechanistische verklaring geven omtrent de cel schade die optreedt in het weefsel rond MoM heupprotheses. De mogelijkheid hierbij van een synergistisch werkingsmechanisme van kobalt en chroom 6+ moet hierbij als reëel beschouwd worden.

6.3

Antwoorden op de vragen

(…)

Vrijkomen deeltjes – situatie in 2004

a) wat was in januari 2004 de stand van de wetenschap op het gebied van de kennis van het vrijkomen van (chroom- en) kobaltdeeltjes (en/of ionen) ten gevolge van wrijving en/of slijtage ten gevolge van het gebruik in MoM heupprothesen? Gaarne toelichten ten aanzien van hoeveelheid, omvang van de deeltjes etc.

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: Potential adverse reactions to metal debris and metal ions are complex. The potential for cytotoxicity (tissue necrosis) and osteolysis has been investigated as it has for other types of debris. In addition, adverse immunological reactions and hypersensitivity reactions to metal particles and ions are relevant. A particular factor is the patient-specific response to metal particles and metal debris. By 2004 the orthopaedic community had the benefit of the clinical experience provided by the Sulzer Metasul MoM bearings (Scholes 2000, Rieker 2002, Rieker 2004) (10 years plus) and the more limited experience of the Ultima, a Johnson and Johnson MoM hip introduced in 1998.

A paper describing the systematic consequences of wear debris clinically by Jacobs et al in 2001 reviewed the accrued knowledge at the time as part of a publication for the American Academy of Orthopaedic Surgeons. Jacobs states that whilst toxicology of the elements that are commonly used in orthopaedic implants was well established, this applied to soluble forms of the elements and may not apply to the chemical species resulting from the degradation of prosthetic implants.

It is further discussed with reference to a previous study (Jacobs et al 2000) that there is an increased prevalence of metal sensitivity among patients with loose prostheses. It is further stated that it is unclear whether metal sensitivity causes implant loosening or implant loosening results in the development of metal sensitivity.

Patient-specific adverse immunological reactions, as identified by Jacobs, are more complex and will be addressed by other experts. A few patients may be highly sensitive to cobalt and chromium metal particles, which prompts a so-called hypersensitivity reaction. As has been seen this can occur at low levels of metal wear.

The Leeds group under John Fisher had previously shown with transmission electron microscopy (Tipper 1999, Firkins 2001) that wear debris from MoM bearings, articulating under the normal conditions, produced metal particles approximately 20 to 40nm in diameter. With wear rates of 0.1 to 1 mm3 per million cycles, this created an estimate of wear particle numbers of between 1013 and 1014 per million cycles or per mm3. It was reported at the time by the Leeds group and others that this number was much greater than the number of particles produced by a conventional metal on-polyethylene hip greater than for polyethylene. This is now known to be wrong as subsequent work on polyethylene, with a higher resolution Field Emission Gun Scanning Electron Microscope (FEG SEM) (Richards 2008, Lapcikova 2009) confirms that similar numbers of metal and polyethylene particles are generated. This allowed the estimation of the total number of polyethylene particles generated, using techniques that were as sensitive as those for metal and ceramic debris.

Even though the total wear volume of CoC bearings is small (0.1mm3/million cycles), the small size of the wear particles at 10nm means that there are 1,000,000 billion or 1015 particles per mm3 of debris, or 1014 in 0.1mm3 (Tipper 2002, Hatton 2003). This is the highest level of particle numbers of any bearing and yet this bearing produces the lowest levels of biological reactions. This demonstrates that counting particle numbers for different materials is not sufficient to characterise adverse reactions to different types of wear debris.

It is important to understand the cytotoxicity and osteolytic potential of relevant metal wear debris given the reservations outlined by Jacobs that implant debris species may not by as cytotoxic as soluble elemental material (Jacobs 2001). An initial study by Germain et al studied the effect of different types of metal particles and showed cytotoxic effects with artificially high concentrations of the very small (tens of nanometre size) particles (Germain 2003). Later studies using realistic volumetric concentrations of less than 5um3 per cell, consistent with clinical wear rates of less than 1 mm3 per million cycles, such as was being encountered in lab simulator testing, and clinical metal ion levels of less than 10ppb, cytotoxic effects were not found in vitro. The metal particles were found not to cause the release of inflammatory cytokines from macrophages.

Macdonald in 2003 discusses the need for standardised techniques and protocols to be used for measurement of ion levels and suggests that this inhibits the ability for comparison between studies from different centres. In my own work on standards I know that this very topic was still under discussion in 2013 and that there was debate over methods and reference levels throughout the period post 2009. Another paper by MacDonald published in December 2004 sums up the state of knowledge of the time. MacDonald suggests that risks related to metal ions in relation to ‘biological concerns’ are ‘theoretical, but not proven’ at this time (MacDonald 2004). The paper goes on to state that other issues such as relating to hypersensitivity remain unresolved as at that point there were no long-term follow-up studies relating to the new generation of metal-on-metal hips as was also the case with crosslinked polyethylene or ceramic-on-ceramic prostheses. A further study by Campbell also states that ‘the long-term biological effects of metallic ions remain unknown’ at this time (Campbell 2004).

What is clear is that in 2004 there was an acknowledgement that there was a theoretical risk associated with metallic ions and that these could be produced in a wear or corrosion process. At this time it would appear that there was a great deal of research being carried out to characterise wear debris, create better wear simulation and try and understand the clinical effects of these implants. It is also clear at this time that these efforts in some way stood apart from each other and it would only be in ensuing years, with the development of new technologies and understandings that these would begin to come together to form a more holistic understanding.

b) maakte het, naar de stand van de wetenschap toen, verschil of de MoM-heupprothese was voorzien van een kleine dan wel een grote kop? Zo ja, in welk opzicht?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: In the period up to 2004 there was a general view that larger diameter components had design and biomechanical advantages compared to the smaller total hip replacements that had been used for some time. The research and various lab studies appeared to back this up and there was a push towards components with a size more akin to the geometry of the natural hip. This is what drove the development of hip resurfacing in the 1990s leading to the introduction of the Birmingham Hip Resurfacing in 1997.

A paper by Smith (Smith 2001) suggested that prostheses with a larger head size (in this case 36mm) performed better in a wear test than those of a smaller diameter. The study looked at the performance of prostheses of a variety of sizes (16-36mm) in a standard simulated walking cycle test run under standardised conditions.

A study by Clarke looking at serum ion levels in MoM patients compared the results from patients with resurfacing components with those from patients with 28mm total hip replacements (Clarke 2003). The study concluded that the larger diameter bearings resulted in a greater systemic exposure of cobalt and chromium ions than bearings of small diameter and that this ‘may be of relevance for potential long-term side-effects.’

However a study by Dowson a year later suggested that the way forward was to have as large diameter as possible with the smallest achievable clearance to achieve the best possible lubrication regime (Dowson 2004).

It can be seen at this juncture the engineering outlook regarding metal-on-metal hip prostheses in general was optimistic. Research tended to indicate that larger diameter bearings had the advantage of better lubrication, a more natural geometry and a lessened likelihood of dislocation. There was even evidence from studies that larger bearings may wear less than conventional sized total hip prostheses.

c) maakte het, naar de stand van de wetenschap toen, verschil of de MoM-heupprothese was voorzien van een (titanium) steel? Zo ja, in welk opzicht?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: In the period prior to 2004 there had been some studies that detailed the possibility of corrosion at the modular taper interface between the femoral stem and head components of total hip replacement. This was not necessarily considered as an issue relating specifically to metal-on-metal hips at this time but rather a general issue affecting all modular junctions.

A study by Lieberman in 1994 tested cobalt chrome (CoCr) head components with both CoCr and titanium stem components. It was noted that there was evidence of corrosion and fretting in a small number of the CoCr/Ti couples but the conclusion given here was that far from this being an issue of material combination this was related to the mismatch in taper angle and that better manufacturing could help to negate this (Lieberman 1994). A further theoretical study by Shareef suggested that the tolerance and angle mismatch was a key factor in the micromotion that could induce fretting and that this could create an unsymmetric effect that was sensitive to any angular variation (Shareef 1996). A seminal work by Goldberg in 2002 reviewed 231 retrieved modular implants created a scoring system still used today to qualitatively assess the level of corrosion and fretting on the component taper surfaces. In this study it was found that neck and head corrosion and fretting scores were were significantly higher for mixed alloy versus similar alloy couples. Moderate to severe corrosion was observed in 28% of the heads of similar alloy couples and 42% of the heads of mixed alloy couples. A mechanically assisted crevice corrosion mechanism is described in the study and a suggestion is made that more a more rigid or thicker neck of the femoral stem may help to suppress this issue (Goldberg 2002). A further study by Goldberg and Gilbert that successfully simulated the crevice corrosion process looked at the effect on different combinations of components and found that the fretting and corrosion behaviour of similar- and mixed-alloy taper couples were similar (Goldberg 2003). This agreed with the findings of a study by the same group from 1995 which looked at 148 retrieved hips and found similar levels of corrosion in CoCr/CoCr and CoCr/Ti taper junctions (Gilbert 1995).

At this stage whilst there were suggestions that there could be corrosion in the case of a CoCr/Ti taper surface this was not a settled opinion. It was clear that there was some contradiction between what was achievable in the laboratory and what was being observed in a few clinical studies.

If I assume that part of this question relates to the inclusion of a titanium femoral sleeve component.

From research and scouring the literature I have been unable to find any mention of this as a factor in wear in the period prior to January 2004.

d) waren er, naar de stand van de wetenschap toen, afwijkende gegevens (ten opzichte van

vergelijkbare prothesen van andere fabrikanten) bekend van de door Biomet op de markt gebrachte MoM-heupprothesen? Zo ja, in welk opzicht?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: The M2a metal-on-metal hip manufactured by Biomet was similar in design philosophy to other metal-on-metal total hip prostheses that were on the market or coming to market around the same time. The metal head, liner and metal shell combination of components was a similar configuration to that already used by DePuy in its Ultima bearing among others. Initial clinical results of the M2a were published by Lombardi and showed enough to be recommended such that it ‘may represent a viable alternative for THA in younger, higher demand patients’ (Lombardi 2001). This chimes with other literature of the time and also various studies published over the ensuing 7+ years that recommended metal-on-metal bearings as a solution for younger patients.

The same year a simulator study was detailed by Scholes which showed a Biomet metal-on-metal bearing having a wear rate that was ‘consistent with other simulator studies’ showing that there was a similar level of wear performance to other contemporary metal-on-metal prostheses (Scholes 2001). Generally speaking in this period there were no engineering studies that differentiated metal-on-metal hips manufactured by Biomet from contemporary hips provided by other manufacturers.

(e) Wat was bekend omtrent de aard van de tests (t.a.v. kwaliteit, duurzaamheid etc.) die de producenten van de MoM-prothesen in het algemeen, en de bij eisers geplaatste typen MoMheupprothesen in het bijzonder, ten aanzien van hun producten hebben uitgevoerd (of laten uitvoeren) voorafgaand aan de introductie daarvan op de markt? In hoeverre en vanaf welk moment waren de resultaten van deze tests bekend?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: I am not in a position to comment directly on the timeline of disclosure of test results for a particular company or for the orthopaedic industry in general as this would require insight that cannot be gained from the limited remit that I have been given, i.e. to limit my investigation to the available literature. As such I have concentrated on the development of testing methods for the assessment of metal-on-metal hip prostheses and the timeline thereof.

The development of wear simulators, which have generally tested wear on the basis of the standard walking cycle whereby components are in a standard or ‘correct’ position, has been the basis for pre-clinical testing of hip prostheses since the early 1990s. This has been reflected in the standardization work at international level in this area with testing standards established for this activity since 2002 when the original version of ISO 14242-1 was published. Those simulators, and the available standard testing profiles, did not predict results for variations in surgical positioning of components.

In 2003 Nassut et al detailed the importance of resting periods within the simulation process and suggested that in moving away from constant motion simulation this may be more relevant to real human activity (Nassut 2003). This builds on work by Roter et al who suggest that this could be of particular importance in the case of metal-on-metal hips (Roter 2002). This work makes preliminary suggestions in this direction which are then taken on and developed further in later years. It is fair to say that in the period running up to 2004 there was a spurt of development in wear simulation but that efforts were often hampered to some degree by the available hardware and software capability at the time to perform controlled tests that went beyond normal parameters.

f) indien u van oordeel bent dat bepaalde bijzonderheden op het gebied van persoonskenmerken van de patiënt (zoals leeftijd, gewicht, medicijngebruik), de plaatsing door de chirurg en/of het gebruik van groot belang zijn voor de beantwoording van de vragen a tot en met d , wilt u dat dan nader, zo concreet mogelijk, toelichten?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: Positioning of components is an important factor for in vivo clinical wear rates. Variation in the position of the acetabular cup can cause the femoral head to come in contact and apply load against the edge of the cup, rather than through the opposing acetabular bearing. This is termed ‘edge loading’. This reduces the conformity of articulation, reduces the area of the bearing contact, substantially increases contact stress and reduces the effectiveness of the lubrication. All of these factors act to increase wear and/or fatigue in all types of bearings. Variations in positioning are not only possible with different surgical techniques, but also with differing patient anatomies.

Before 2004, it was recognised that surgical positioning could impact on wear. The analysis of the impact of surgical positioning in different circumstances and for the alternative bearings could not be addressed pre-clinically. As explained above, the available testing was designed to compare materials in standard conditions.

Over the last 16 years new simulation machines and methods have been developed in addition to the ongoing assessment and analysis of clinical experience. These testing and analysis standards are in constant development as technology improves and becomes more sophisticated allowing for more detailed investigation. As such it has only been relatively recently that a standard approach to these issues has been arrived at. The latest ISO standard in this area which now details methods for assessing edge wear was published in 2018 (ISO 14242-4: 2018) and similarly, there is ASTM standard guide on the conditions for pre-clinical testing which now includes assessment of edge loading due to

steep inclination of components (ASTM F3018-17).

There are two relevant types of variation in component positioning: first, rotational and second translational. These interact and are shown in Figure 1.

Figure 1. Effect of positioning on edge loading of head on rim of cup. (ASTM 2016)

The rotational position of the cup is defined as the inclination of the cup in the medial-lateral plane and the version of the cup in the transverse plane, i.e. its rotation about a vertical axis. These can be determined from plain x-rays. Both angles can be measured radiographically. Some caution is required in the interpretation of x-rays given the impact of patient positioning and other variables. It is nevertheless a well-established practice.

A so-called safe zone for rotational positioning of the cup has been long defined and is widely recognized (Lewinnek 1978). The safe zone defines parameters within which neck impingement and dislocation can be avoided, although this has been more recently called into question (Abdel 2016). The measurements are 30 to 50 degrees of inclination and 5 to 25 degrees of version and it has long been part of surgical training to place the cup within these ranges. However it is recognized that abnormal anatomy or degeneration might prevent this. It should be noted that from a mechanical perspective the safe zone is not defined to avoid edge contact and loading of the head on the rim of the cup (Wang 2012), but rather to avoid impingement and dislocation as previously stated. Indeed it is true that there is a level of negative interaction between these situations. In the case of a cup with a steeper inclination angle but lying within the safe zone, whilst this may reduce the risk of impingement, it increases the risk of direct edge loading of the head on the rim of the cup.

Translational positioning or offset between the centre of the head and the cup is less well-defined or understood. It concerns the distance between the centre of the head and the centre of the cup. It cannot be assessed radiographically on single imaging. The cup can constrain the head, in which case the head would appear to be concentric with the cup on x-ray, even if it is not from a biomechanical perspective. This can be solved by use of bilateral x-rays to determine any mismatch of the head/cup centres by comparison with position of the natural hip. Translational positioning of the head and cup has three components: medial-lateral, vertical and anterior-posterior. The position of the cup can be seen radiographically in terms of its medial and vertical position by comparison with the contralateral natural hip on an AP (antero-posterior) x-ray. It should be noted that the measurement of any translation variation is not a routine clinical practice.

Cups can be placed medially and/or vertically to the natural hip centre. The femoral stem and head can be placed at the position of the natural femoral head, but may be offset or mismatched with the position of the implanted cup centre. The offset of the stem and head can be varied to allow the head to be centred on the cup. The surgeon has options for stem and offset which can be chosen before surgery or intraoperatively depending on the modularity of the system. These can allow offset to be adjusted in the range of 1 to 10mm, potentially to achieve concentricity within a range of offset of 0 to 4 mm. In selecting the offset, the surgeon must also consider abnormal anatomies, leg length discrepancy, joint laxity and potential for dislocation.

Figure 2. Medialized cup leading to translational surgical offset deficiency and edge loading.

This is important as if there is a mismatch between the centres of the head and cup, separation of the head and cup can occur during patient movements. Measurement of this mechanism is complex. The dynamic separation of the head and cup centres during patient activity has been measured using fluoroscopy. This technique has a resolution of 1mm and can detect edge loading. However, microseparation of less than 1mm can also occur and cause edge loading, but these are not easily detected. Further complexity is added as dynamic separation is not only dependent on the relative translational positioning of the head and cup, but also on the rotational positioning of the cup, the design of the cup, the swing phase load and the tension in the reconstructed soft tissues.

These features can be important variables in the function of the joint and the incidence and severity of edge loading. Dynamic separation and micro-separation may occur with every step or loading cycle and so impact significantly on wear, rim damage to the cup and stripe wear of the head. Micro-separation and lower levels of dynamic separation may not be felt by the patient. This can be distinguished from head/neck impingement which occur less frequently, can lead to dislocation and is felt by the patient.

Work by Fisher et al in 2000-2003 aimed to develop methods to investigate the impact on edge loading and wear with reference to one variable at a time by initially looking at ceramic-on-ceramic bearings. CoC bearings were chosen as a clear pattern of edge loading in the form of stripe wear on the femoral head and rim wear had been found in retrieved components (Nevelos 2000, Nevelos 2001, Hatton 2002).

Simulation studies were undertaken which altered component positioning away from the ‘normal’ position described in ISO 14242-1. Increasing the inclination angle of the acetabular cup (to 60 degrees) did not increase wear and did not produce the stripe wear found on retrieved femoral heads on up to 50% of clinical retrievals. Stripe wear was found on approximately 50 to 80% of retrievals, although it was not likely to be the cause of revision.

A study by Nevelos et al found that by mismatching the centres of the head and the cup in 28mm CoC bearings (i.e., translational malpositioning) this produced dynamic separation, edge loading, stripe wear on the femoral head and also rim wear on the acetabular insert. A simulation with micro-separation of 0.5mm during the walking cycle produced stripe wear (1 to 2 mm3 per million cycles) consistent with that found in retrievals (Nevelos 2000). It also produced bimodal wear particle distribution as found in retrieved tissues associated with edge loading and stripe wear (Nevelos 2000, Hatton 2002). The extent of micro-separation was fixed at approximately 0.5 mm in these studies, as it produced the extent of stripe damage also found in retrievals. This level of stripe wear (1 to 2 mm3/ million cycles) would not be the cause of a revision. The simulations did not replicate the worst cases of edge loading found clinically nor did they simulate the combined impact of rotational and translational positioning. These new test methods were subsequently applied to MoM bearings.

In 2004 a study by Williams et al showed that for testing with fixed level (0.5mm) micro-separation, as expected, 28mm MoM bearings showed increased wear above the range of 0.4 to 1 mm3 per million cycles for standard testing; increasing marginally to approximately 1.4mm3 per million cycles (Williams 2004).

4.Vrijkomen deeltjes – situatie in 2009

Wilt u de onder 3 a tot en met f vermelde vragen ook beantwoorden voor de situatie in december 2009?

(a) In December 2009, what was the state of the art regarding the knowledge in the area of (chromium and) cobalt particle (and/or ion) release as a consequence of friction and/or wear resulting from the use in MoM hip prostheses? Please explain quantities, particle size, etc.

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: Over the ensuing 5 years 2004-2009 there was a great deal of interest in the performance of metalon- metal hips and short and intermediate term results were starting to become available for some implant designs beyond those of the Ultima and Metasul.

A study in 2004 by Buscher which investigated the material microstructure of explanted bearings using electron microscopy suggested that the ‘dominating mechanism of particle generation for metal-on-metal joints is surface fatigue’ (Buscher 2004).

A study by Korovessis suggested evidence of a connection between loosening of metal-on-metal implants and hypersensitivity to debris. This study largely reinforced the conclusions of a study by Willert (Willert 2005) and gave similar conclusions to those that came after in that it was postulated that longer-term studies would be required to better understand this mechanism (Korovessis 2006).

Cobb and Schmalzreid looked at a variety of different implant designs and suggested that experience of hypersensitivity reactions to debris from metal-on-metal implants was rare and that such bearings ‘have a favourable benefit to risk ratio’ (Cobb 2006). This study goes on to suggest that poorly engineered implants, malpositioning or impingement may cause wear such that ion levels are raised and could cause tissue necrosis.

A further study by Bowsher showed that by using a ‘more aggressive’ simulation protocol more wear and more wear particles were produced suggesting that more active MoM patients may exhibit a greater level of ion release (Bowsher 2006).

A paper by McMinn showed described in detail the development of the modern metal-on-metal resurfacing prosthesis and details evidence of an initial period of ‘bedding in’ wear for the implant in which ion levels become raised and then fell back to a ‘low steady state’ phase (McMinn 2006). The suggestion here is that ion release is not a linear process and in the cohort of patients and implant studied there is no systematic effect of this ion release.

Brown et al suggested that hypersensitive reactions can be influenced by the nature of the wear particles. Combinations of 10 nanometre size particles and micron size particles at high concentrations were found to sensitise mice but individual 10 nanometre size particles did not (Brown 2007). This appears to suggest that these reactions are complex in nature. It is possible that edge loading and high wear, i.e. much greater than 2mm3 per year, with micron size as well as nanometre size particles, may over time sensitise patients, making them more vulnerable to adverse immunological reactions. This is currently not proven. At these higher levels of wear, other adverse reactions to metal debris may also occur.

Brown et al went on to study the effect to particle size in more depth (Brown 2013, Brown 2006, Brown 2007). It was also found that with edge loading and micro-separation, MoM bearings also produced larger micron size wear particles alike in size to some of the larger polymeric debris particles seen in conventional metal-on-polyethylene bearing pairs.

It is claimed that metal wear debris is considerably smaller than conventional polyethylene debris. This is not correct. This view was initially held as a result of the inability of existing technology to detect the smaller polyethylene particles. The development of higher resolution Field Emission Gun Scanning Electron Microscopes (FEG SEM) enabled detection of polyethylene particles at higher resolution for the first time (Richards 2008, Lapcikova 2009). This identified nanometre size polyethylene particles with a median size range of 30 to 40 nm, and a similar number of particles to that produced with MoM prostheses. All three alternate bearing materials produce nanometre size particles (particle sizes in tens of nanometres (10 to 40 nm), sub-micron particles and particles greater than one micron.

A 2008 paper by Campbell et al investigating the connection between metal sensitivity with pain and early failure suggests that whilst there was a direct relationship between serum cobalt and lymphocyte reactivity that ‘no direct cause and effect between blood metal ion levels and implant failure has yet been established’ (Campbell 2008).

A further review by Kim et al (Kim 2008) agreed with a study by Delaunay (Delaunay 2008) that metalon- need for long term follow-up studies to ‘possible long-term deleterious effects associated with the dissemination of metallic ions’ and that there was ‘concern for increased metal ion levels and hypersensitivity reactions’. Again this acknowledges that scientific debate had concerns in this area but that there was no conclusive evidence as to what extent this would be a problem.

The seminal study by Pandit describing pseudotumours in relation to a small number of patients who had undergone metal-on-metal hip resurfacing procedures, suggested that whilst wear particles were found in every case there was a weak correlation between the presence of pseudotumour and steep inclination angles. This would imply that there was a weak correlation with wear as some of the affected patients had well positioned bearings (Pandit 2008). Again Pandit highlights the need for longer term follow up and raises the possibility of hypersensitivity response as a factor.

Jacobs in February 2009 states that the intermediate results from metal-on-metal bearings ‘have been favourable’ but that there are ‘lingering concerns regarding biological consequences of metal release from these bearings’ and that there would need to be follow-up to determine the ability of the patient to tolerate ‘chronic elevations of cobalt and chromium in the long term’. This suggests that whilst there is concern regarding the presence of ions in patients there is still a gap in the knowledge over what level of risk this poses (Jacobs 2009).

By 2009 short and intermediate term follow-up studies were starting to become available but there was still much debate. On the one hand the intermediate results were described as ‘favourable’ (Jacobs 2009), but on the other there was clear unease that the effect of metal debris was not well understood. At this point it was unclear as to whether some of the more alarming events being seen, such as pseudotumour and tissue necrosis, were a minority event or not. This drove the call for more long-term follow-up studies to be performed.

It was also true at this point, that the connection between wear and metal ions was not well understood. There was great debate in the period of 2009-2016 over how to measure wear. This was important to understand as the metal-on-metal bearings as a whole had performed well in lab testing where they had been incredibly low wearing when compared to metal-on-polyethylene prostheses. The mode of thought at the time was that by determining how much a hip had ‘worn’ this would provide evidence as to how well it had performed in service. As a result many centres started to research methods for doing just such analysis and started to collect retrieved hips to see if a statistical measure of a clinically relevant level of wear could be determined. Once this had been determined this would allow for a connection to be made between the volume of material lost in the wear process and the prevalence of metal ions and tissue reaction. To my knowledge this has still not been achieved.

As there was much debate on the approach to take in the area of wear analysis efforts were made to product a standard approach. This was led through the F04 Medical Devices Committee of ASTM International and culminated in a Standard Guide for Characterization of Wear from the Articulating Surfaces in Retrieved Metal-on-Metal and other Hard-on-Hard Hip Prostheses (ASTM 2014). Such is the difficulty in producing a method that is amenable to all, this standard is still undergoing review and now (in 2020) is still in the process of progressing towards acceptance as a full Standard.

(b) In the state of the art at the time, did it make a difference whether the MoM hip prosthesis was provided with a small, alternatively a large head? If so, in what respect?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: An in vitro study by Rieker et al in 2005 (Rieker 2005) showed that ‘longer running-in periods and higher amounts of running-in wear were associated with larger clearances’ for large diameter metal-on-metal prostheses, agreeing with the observations previously reported by Dowson in 2004. A further paper by Dowson compiling observations from 100 different tests across 8 different centres concluded that for a ‘minimum wear and wear rate the diameter of the femoral component should be as large as possible, while the clearance should be as small as is practicable’. It is fair to say that there appears to have been a consensus that from a tribological perspective, larger diameter bearings had advantages.

A 2006 study by Witzleb et al reported elevated ion levels in hip resurfacing (Birmingham Hip Resurfacing) patients when compared to those patients in the study with a 28mm Metasul metal-on-metal total hip. The reasons given for the difference included the relative size of the bearing surfaces and consequent larger surface area ‘which may lead to increased ion release’. The article goes on to state that longitudinal studies are required to better understand this phenomenon and that this would be needed to ‘evaluate any chronic adverse effects on the system’ and that this was not currently known.

Affatato performed a comparative study in which different size Conserve metal-on-metal implants underwent wear simulator testing (28, 36 and 54mm in diameter). In this study it was found that the 28mm implants had almost double the wear of the larger components. It was further observed that ‘the similarity in the wear performances of the larger configurations supports the presence of a threshold diameter that ensures good wear behaviour’ (Affatato 2007). This is another example of an in vitro study that suggested that larger diameter components had preferential tribological properties when compared to standard sized total hip replacement components.

Quesada in 2008 summarises the state of literature at that time in terms of the pros and cons of metal-on-metal resurfacing implants, which by definition are larger diameter components. Listed advantages include ‘possible lower dislocation rates, more range-of-motion, more normal gait pattern, increased activity levels’. Disadvantages included ‘femoral neck fractures, and concerns about the effects of metal ions’. The paper concludes that there is a need for ‘evaluation of longer-term outcomes’. Moroni investigated whether or not there was a difference in serum metal ions between a group of patients with hip resurfacings (average diameter 48mm) versus a group of patients with 28 mm diameter metal-on- metal total hip prostheses. The study found that there were no differences in ion levels between the two groups but that there were gender specific factors that should be considered and followed up (Moroni 2008).

A paper by Langton et al in 2008 concentrating on the DePuy ASR prosthesis examined 76 consecutive patients. The study showed that in this cohort the patients with a bearing of <51mm diameter had higher concentrations of blood metal ions and that this correlated strongly to the position of the acetabular component. This was not the case with those patients with a larger diameter prosthesis, suggesting that larger bearing diameters may be less sensitive to cup position than smaller bearings. The paper concludes however that the accurate positioning of the acetabular component intra-operatively is crucial to reduce the concentration of metal ions in the blood after MoM hip arthroplasty. This was another example of a paper centred on a particular bearing in this case the DePuy ASR so there was much debate within the scientific community at the time as to how much of a general point could be made from this and how much was related to other design features of the particular prosthesis studied, such as hip coverage angle which was a particular concern in the case of the ASR (Langton 2008).

Leslie et al performed a simulator study looking at differences between 39mm and 55mm resurfacing components in which the wear results were found to ‘support previous findings showing that increasing the femoral head size decreased volumetric bedding in wear’. It was further found that ‘ion levels measured suggest both bearing sizes have similar initial wear rates’ (Leslie 2008). Whilst this study looked at essentially two implant sizes that would later be classed as ‘large’ the message is clearly supportive of previous in vitro studies that larger diameter bearings perform well in standardised tribological tests.

Immediately post 2009, a great deal of engineering literature regarding metal-on-metal hip failures initially concentrated on the DePuy ASR implant and indeed many researchers including the aforementioned Langton were at pains to suggest that failures were implant and design specific, with a particular focus on ASR.

In a much later study, Lavigne showed that ‘metal ion release differs greatly between various total hip arthroplasty implants with a large-diameter femoral head’. This study showed clear variance between different implants from different manufacturers, concluding that design factors are key to understanding what are ‘favourable characteristics’ (Lavigne 2011).

c) In the state of the art at the time, did it make a difference whether the MoM hip prosthesis was provided with a (titanium) If so, in what respect?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: A clinical study by Hallam in 2004 detailed 9 patients with well-fixed titanium stems which were found to have an elevated pH level at the tip of the taper on revision. The study concluded that the mode of failure was crevice corrosion that led to physical symptoms (Hallam 2004).

An article by Virtanen explores the mechanisms by which corrosion can occur in an implanted environment and explains the galvanic corrosion of CoCr/Ti taper interfaces as being clinically relevant (Virtanen 2008).

An industrial study by Mroczkowski investigated the connection between assembly load and taper corrosion. The study found that the assembly load and the environment both play a role in the initial stability of the taper junction. It was also suggested that results were comparable for both mixed and similar alloy couples (Mroczkowski 2006). Nassutt further showed that if the force used in the taper junction was insufficient this could lead to a rotational loosening (Nassut 2006). A later study by Heiney explored the method by which this load should be applied and made suggestions for surgical implantation technique to improve taper stability (Heiney 2009). This was still a hot topic in 2013 when I took part in an experiment run by Ceramtec to gauge the range of forces applied through implantation at a specially created exhibit at the American Academy of Orthopaedic Surgeons in Chicago.

A number of studies at this time looked at modular neck components – not something that I have been asked to investigate directly. One such clinical retrieval study suggested that in the case of these particular types of hip replacement there could be significant corrosion associated with Ti6Al4V modular interfaces (Rodrigues 2009) perhaps as a result of hydrogen embrittlement. However a further experimental study looking at 5 different designs of such components suggested that titanium release was very low and no ‘excessive’ corrosion was detected (Kretzer 2009) showing that there was no consensus on the issue at this time.

A study by Urban presented at the Orthopaedic Research Society Annual Meeting in 2007 detailed crevice corrosion in clinically retrieved components which comprised 3 designs of cementless devices with a titanium femoral stem and titanium proximal sleeve. The corrosion was described as ‘severe’ and little evidence of fretting was found. There was also evidence of etching of the CoCr taper counterface. The components were found to be have areas of severe etching and pitting resulting in ‘release of Ti ions’ (Urban 2007).

Lavigne in 2011 investigated whole blood metal ions in four types of metal-on-metal hip replacement. In this study it was found that patients with Biomet implants had the lowest level of blood ions of the cohort. It was also determined that the titanium adapter sleeve in the Biomet implant was an ‘unlikely contributor to the release of cobalt ions’ (Lavigne 2011).

A great deal of research time and effort has subsequently been made in the direction of better understanding taper junctions. Since 2010 there have been innumerable studies looking at the characterisation of taper surfaces and further efforts to understand the fretting and corrosion mechanisms as they pertain to the in vivo environment. Much of this has been as a result of improvements in technology and availability of better analysis tools. This has led to standardisation efforts in this direction and has directly led to the formulation of universal guidance for the assessment of such junctions that allows for quantitative analysis to be made (ASTM 2016).

(d) In the state of the art at the time, were diverging (compared to comparable prostheses from other manufacturers) details known about MoM hip prostheses put on the market by Biomet? If so, in what respect?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: A paper from October 2004 by Lombardi detailing mid-term results for the Biomet M2a metal-onmetal hip suggests that the bearing is suitable for active patients and that there were no concerning effects in the studied cohort (Lombardi 2004). This conclusion is broadly in line with other studies of contemporary metal-on-metal bearings from other manufacturers at this time.

A 2004 clinical study by Cuckler looking at the effect of bearing diameter on wear used Biomet components including the M2a and concluded that ‘larger diameter MOM femoral heads present the possibility of reduced risk of dislocation, with reduced wear of the articular couple’ (Cuckler 2004), a conclusion that was in line with observations made by others such as Dowson at the same time in regard to other metal-on-metal hips (Dowson 2004).

A study by Rasquinha compared the ‘steady state serum metal levels’ in forty patients who had different material combination implants. The implants were a combination of Biomet and Zimmer products implanted with titanium Biomet stems. Whilst it was found that the patients with metal-on-metal bearings had higher levels of cobalt and chromium in their blood when compared to the metal-polyethylene cohorts the serum titanium levels ‘were not significantly different’ to those in the other cohorts (metal/polyethylene and ceramic/polyethylene) (Rasquinha 2006).

A study by Ziljstra and colleagues created a randomised trial comprising a total of 200 hips that aimed to compare the Biomet Stanmore metal-on-metal hip with its metal-on-polyethylene counterpart. At five year follow-up it was shown for these cases that both cohorts had similar outcomes and survivability (Ziljstra 2009).

Glyn-Jones in 2009 described the risk factors relating to the likelihood of the development of pseudotumour as a result of hip resurfacing. The study looked at 1419 prostheses implanted in 1224 patients and found a rate of revision for pseudotumour of 1.8% overall, although the risk was found to be considerably higher for women than men. Within this cohort around 9% were Biomet Recap prostheses, but none of these required a revision for pseudotumour and indeed at the point of the study the Recap patients had a remarkable 100% survival rate (Glyn-Jones 2009).

It can be seen that by the end of 2009, while questions were clearly starting to be asked regarding metal-on-metal hips in general, any issues that were beginning to be identified were still being researched and there were certainly no issues that could be uniquely identified in regard to Biomet prostheses as they perhaps had for other implants and manufacturers.

(e) What was known about the nature of the tests (as to quality, durability etc.) that producers of MoM prostheses in general, and of the types of MoM hip prostheses placed in the claimants in particular, would carry out or would cause to be carried out prior to those products’ introduction on the market? To what extent and from what moment on where the results of those tests known?

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: As stated previously, I am not in a position to comment directly on the timeline of disclosure of test results for a particular company or for the orthopaedic industry in general as this would require insight that cannot be gained from the limited remit that I have been given, i.e. to limit my investigation to the available literature. As such I have concentrated on the development of testing methods for the assessment of metal-on-metal hip prostheses and the timeline thereof.

Several studies have been detailed in the previous section that investigate various prostheses using standard wear profiles (Dowson 2004, Rieker 2005, Affatato 2007, Leslie 2008) to measure their performance against the ‘baseline’ ISO standard simulator walking cycle. This was standard practice at the time although there were some efforts to test components more aggressively and with reference to other ‘activities’.

A study by Bowsher in 2006 detailed a ‘severe gait’ simulation that showed a ten-fold increase in wear when compared with a normal walking cycle giving wear values of up to 3.9 mm3 per million cycles. The test showed that the activity level of the patient could adversely affect the wear performance of the prosthesis (Bowsher 2006). It was further noted that the ‘severe gait’ cycle produced an increase in larger needle shaped wear particles.

Brown in 2007 investigated the effect of microseparation on the generation of wear debris in metal-onpolyethylene prostheses. This particular test suggested that there was no noticeable difference between debris produced in this mechanism when compared with standard testing conditions (Brown 2007).

This method was then used in a study by Leslie et al in 2009 that showed in some MoM bearing designs, a combination of increased angle and a fixed level of micro-separation produced a substantial increase in the severity of edge loading and stripe wear, approaching 10mm3 per million cycles in one case (Leslie 2009).

It was true that by 2009 there were efforts to investigate and simulate beyond using optimally positioned components and standard test profiles. Both Williams and Angadji investigated the effect of steep inclination angles on the level of wear seen in simulation tests (Williams 2009, Angadji 2009). It is important to note that even in 2009 the description of some of the terminology now in common use was still in debate. I myself attended the annual meeting of the renowned London Implant Retrieval Centre (LIRC) who were then based at Imperial College, London as I was acting as consultant on their measurement and characterisation methods and protocols. At this meeting I clearly remember the term ALVAL being discussed and there was debate over what in fact the acronym could stand for. This was also before the term ARMD (adverse reaction to metal debris) came into use in any sense as coined by Langton in 2010. Even then there was debate over its usage in the biomedical engineering community for a couple of years. Another meeting which I attended and presented at the Royal College of Surgeons at the end of 2011 reinforced this as there was much debate over the correct use of terminology and what could be characterised as ARMD as this was being used as a catch all term, something that was being discussed in regard to registry data in the UK at this time.

(f) Should you feel that specific details, such as personal characteristics of patients (e.g. age, weight, medication use), the placing by the surgeon and/or the use are of great significance for the answers to questions (a) through (d) above, then please explain this in more detail, as specifically as possible.

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: At this time, clinical studies of large diameter MoM bearings in hip resurfacing prostheses were published with evidence of increased ion levels (and wear) associated with increased cup inclination; retrievals showed evidence of edge loading with increased wear (Brodner 2003, Grubl 2007, De Hann 2008, Morlock 2008). Resurfacing bearings could be implanted at steeper angles to avoid femoral neck impingement and fracture. Some surface replacements prostheses, such as the DePuy ASR, had a subhemispherical geometry which influenced the effect of rotational positioning on edge contact. Subhemispherical surface replacements provided a greater range of motion, but increased the risk of edge loading and its severity. Further, Monobloc surface replacements did not allow intraoperative adjustment of the components to avoid translational positioning or offset mismatch.

Figure 3. A sub hemispherical cup and effect on contact mechanics and edge loading.

Other clinical studies supported the importance of cup positioning. Clinical studies (Walter 2008, Morlock 2008) discussed the interpretation of noises/sounds (clicking, popping and clunking) generated from hard-on-hard hip prostheses. They considered the association between offset deficiency, laxity, edge loading and temporary or time dependent separation of the bearing centres (head and cup).

A further study by Siebel showed that there was a ‘learning curve’ effect with the new generation of implants and that as experience was gained by surgeons there was a lower rate of failure (Siebel 2006). This observation was also made by the same group when examining failure modes for hip resurfacings (Morlock 2006). So it can be seen that at this time there was an acknowledgement that a number of failures relating to surgical unfamiliarity would be inevitable and indeed should be expected (and be design independent).

A study by Williams compared simulated wear results from components implanted at a ‘steep’ angle of 55° to a ‘standard’ angle of 45°. The study also investigated the influence of wear on a lateral position of the femoral head. It was found that the increased cup angle and a lateral head position both did lead to and increase in wear and that the ‘microlaterization’ of the head itself produced a five-fold increase in wear in this test (Williams 2008).

A further study by Angadji simulated various different implantation angles and showed that ‘larger cup inclination angles not only move the position of the wear scar but also, more significantly in MoM bearings, increase the wear rates and total wear volume generated’ agreeing with the situation that had been seen clinically (Angadji 2009).

A study by Hart looked detailed three resurfacing case studies and concluded that ‘the position of the component may influence the risk of failure of a MOM hip because suboptimal acetabular version may cause impingement, and inclination angles greater than 50° may cause high rates of wear’. This was based on a series of 16 patients who were reporting pain in which 13 had implants that were implanted at angles outside of the Lewinnek ‘safe zone’ (Hart 2009). This agreed with previous work completed by the same group (Hart 2008).

5.Vrijkomen deeltjes – veranderde stand van de wetenschap tussen 2004 en 2009

Indien er verschillen zijn tussen de beantwoording van de vragen 3 a tot en met f en die van vraag 4, wilt u dan, zo nauwkeurig mogelijk aangeven wanneer, hoe en eventueel waarom de verandering tot stand gekomen is? Graag specifieke publicaties, congressen etc. vermelden.

[ [afkorting naam deskundige 03] ]: The change in state-of-art in regards to particle release in the period 2004-2009 compared to the period immediately prior has already been detailed in the detailed responses to question 4.

Gedrag deeltjes in het lichaam

a) wat was in januari 2004 de stand van de wetenschap op het gebied van de kennis van het gedrag van vrijgekomen kobaltdeeltjes (en/of ionen) als bedoeld in vraag 3 in het lichaam? Gaarne zo gedetailleerd mogelijk toelichten ten aanzien van verplaatsing van deeltjes, opname in de bloedbaan, neerslag in de weefsels etc.

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Voor wat betreft het voorkomen van kobalt en chroom in serum en urine van patiënten met heupprotheses wordt door één van de andere deskundigen reeds een overzicht gegeven van studies die hiernaar onderzoek verricht hebben. Opgemerkt dient te worden dat deze studies vanuit oogpunt van toxicokinetiek als anekdotisch beschouwd moeten worden. Het betreffen altijd puntmetingen die een aantal maanden of jaren na de implantatie van de heupprothese hebben plaatsgevonden.

Eén van de vroegste publicaties omtrent de problemen met kobalt bij MoM heupprotheses

stamt uit 1975 door Jones et al. Hierin wordt enerzijds beschreven dat verhoogde kobaltconcentraties teruggevonden kunnen worden in de urine, lever en nieren van patiënten, terwijl eveneens necrose verschijnselen in het weefsel rond de protheses werden gevonden (Jones et al., 1975)

Voor wat betreft het gedrag van metaaldeeltjes in het omringende bindweefsel van de MoM heupprothese biedt het uitgebreidere overzichtsartikel van Doorn ook voldoende duidelijkheid (Doorn et al., 1996). In dit artikel wordt ook al verwezen naar een aantal studies op het gebied van cytotoxiciteit en immunotoxiciteit. Deze studie illustreert ook duidelijk dat de metaaldeeltjes of ionen zich kunnen ophopen in het rond de heupprothese ontstane bindweefsel. Naast de ophoping van chroom en kobalt in het bindweefsel zijn uit deze periode ook onderzoeken bekend, waaruit blijkt dat accumulatie kan plaatsvinden in de lever, milt en het beenmerg (Case et al., 1994; Gray et al., 1989; Langkamer et al., 1992; Revell, 1982). Daarnaast wordt met name de accumulatie van chroom en kobalt in lymfeklieren door meerdere auteurs als zorgelijk gezien (Case et al., 1994; Doorn et al., 1996).

b) wat was in januari 2004 de stand van de wetenschap op het gebied van de kennis van het gedrag van vrijgekomen chroomdeeltjes (en/of ionen) in het lichaam? Gaarne zo gedetailleerd mogelijk toelichten ten aanzien van verplaatsing van deeltjes, opname in de bloedbaan, neerslag in de weefsels etc.

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: zie het antwoord en de beschouwing hierboven bij vraag 6 a.

c) maakte het, naar de stand van de wetenschap toen, verschil of in de heup ook een (titanium) steel was geplaatst? Zo ja, in welk opzicht?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Urban et al melden een sterk verhoogde concentraties Ti in serum die ongeveer factor 1000 is, terwijl ook deeltjes gedetecteerd worden in de lever. Hiervoor wordt gesuggereerd dat deze deeltjes uit de legering met Al-Ti komen (Urban et al., 2000). Ook Kasai en medewerkers meldt dat er Ti kan vrijkomen en ophopen in serum en haar bij patiënten met een Ti-Al rugprothese (Kasai et al., 2003)

De meest gedetailleerde vergelijkende studie komt echter van Lavigne et al (buiten gevraagde periode). Zowel Co, Cr als Ti zijn bij vier verschillende heupprotheses (kop 50 mm) 2 jaar later nog verhoogd. Het verschil tussen de protheses is ongeveer een factor 2 tot 3 voor chroom. Ten opzichte van de preoperatieve concentraties wordt de grootste toename in bloed echter gezien voor kobalt.

Voor dit metaal bedraagt de toenamen circa één tot twee ordegroottes, afhankelijk van het merk. De toename in deze twee jaar van titanium in het bloed is beduidend lager dan voor chroom en kobalt (Lavigne et al., 2011).

Figuur XX. De toename in bloed van kobalt en titanium bij patiënten met MoM heupprotheses.

d) waren er, naar de stand van de wetenschap toen, afwijkende gegevens bekend van de deeltjes afkomstig van door Biomet op de markt gebrachte MoM-heupprothesen? Zo ja, in welk opzicht?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: In de toxicologische literatuur zijn geen artikelen teruggevonden die specifiek betrekking hebben op de door Biomet geproduceerde MoM heupprotheses en causale aanwijzingen voor gezondheidsschade.

e) indien u van oordeel bent dat bepaalde bijzonderheden op het gebied van persoonskenmerken van de patiënt (zoals leeftijd, gewicht, medicijngebruik), de plaatsing door de chirurg en/of het gebruik van groot belang zijn voor de beantwoording van de vragen a tot en met d, wilt u dat dan nader, zo concreet mogelijk, toelichten?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Er worden in de genoemde periode geen bijzonder fysiologische of genetische eigenschappen gemeld, die ertoe kunnen leiden dat er een specifieke groep patiënten is die een verhoogd risico op toxische bijwerkingen van kobalt of chroom zouden hebben. Wel wordt zorg uitgesproken over de risico’s van deze implantaten bij jonge patiënten i.v.m. de langere “lag” periode van het ontstaan van mogelijke carcinomen. Terugkijkend moet echter geconcludeerd worden dat de vorming van carcinomen door MoM heupprothesen als niet relevant beschouwd kan worden.

Daarnaast zou kobalt bij sterk verhoogde concentraties kunnen leiden tot hypothyreoïdie,

polyneuropathie, aantasting van oog- en gehoorzenuwen en cardiomyopathie (Dijkman et al., 2012).

Binnen de bestudeerde periodes zijn echter geen duidelijke aanwijzingen gevonden dat deze gezondheidsproblemen zich voordeden bij MoM protheses.

7.Gedrag deeltjes – situatie in 2009

Wilt u de onder 6 a tot en met e vermelde vragen ook beantwoorden voor de situatie in december 2009?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Hieronder wordt een overzicht gegeven van de aanvullende en toxicologisch relevante informatie die is gepubliceerd in de periode 2004-2009.

In 2004 wordt door Fisher et al een uitgebreid onderzoek gepubliceerd, waarin een

vergelijking gemaakt wordt tussen het vrijkomen van chroom, kobalt, molybdeen en titanium. De hoofdconclusies van deze gedetailleerde experimentele studie met zowel MoM als heupprotheses met vijf verschillende coatings beschrijft éénduidig dat bij kunstofcoating tenminste een factor twintig minder deeltjes vrijkomen dan bij een MoM prothese. In deze studie is eveneens onderzocht in hoeverre titanium kan vrijkomen door slijtage bij coatings met dit metaal. Eventuele titanium ionen waren echter niet meetbaar (Fisher et al., 2004).

In 2006 volgt een publicatie door Learmonth et al waarin opnieuw melding gemaakt wordt van het feit dat bij MoM protheses slijtage deeltjes voorkomen. Hierbij wordt gesteld dat het aantal vrijgekomen deeltjes bij protheses met een polyethyleen lagering 20 – 100 lager liggen dan bij die van MoM. In deze abstract wordt echter geen melding gemaakt van fysisch-chemische verschillen tussen beide typen heupprotheses. Ofschoon de gehaltes van kobalt en chromium in serum en urine van patiënten met MoM protheses verhoogd zijn, concluderen de auteurs dat er geen epidemiologische bewijzen zijn dat dergelijke verhogingen tot carcinogeniteit kunnen leiden (Learmonth et al., 2006). Naar aanleiding van de zorgen over carcinogeniteit van kobalt en chroom bestudeerden ook Witzleb et al. de gehaltes in serum tot twee jaar na het plaatsen van de heupprotheses. Twee jaar na de plaatsing van de prothese waren de serum concentraties van chroom en kobalt nog steeds significant verhoogd in het serum (Witzleb et al., 2006)

Moroni et al publiceren in 2008 een eveneens een studie waarin gekeken werd naar het

verschil in chroom, kobalt en molybdeen gehaltes in serum en het gebruik van twee verschillend kop diameters. Uit deze studie blijkt dat de gehaltes van deze drie metalen na twee jaar nog steeds verhoogd waren in beide soorten protheses t.o.v. de controlegroep. Er werd echter geen statistisch verschil gevonden tussen de protheses met verschillende kopgrootte. Wel werden er sekse afhankelijke verschillen gevonden, die gerelateerd leken te zijn aan de kopgrootte van de prothese. In dit geval hadden vrouwen met een grote prothese kop een hoger chroomgehalte dan mannen, terwijl mannen hogere kobalt concentraties hadden in de groep met een kleine prothesekop (Moroni et al., 2008). De oorzaak hiervoor is m.i. niet duidelijk.

Voor wat betreft het verschil in vrijkomen van kobalt en chroom van prothese koppen met

verschillende groottes (28 en 50 mm) is er in de wetenschappelijke literatuur tijdens beide

tijdsperiodes geen vergelijkende studie gevonden. Wel is door Brodner et al bij prothesekoppen van 28 mm een toename van kobalt gevonden van een factor 6 tot 20 (mediaan, 75 percentiel) gedurende een studieperiode van vijf jaar (Brodner et al., 2003). Deze resultaten kunnen wel vergeleken worden met een latere studie van Lavigne et al, die echter wel buiten de gevraagde evaluatieperiodes valt (Lavigne, et al., 2011). Deze studie vond in een tweejarige periode een toename in serum kobalt gehaltes van ca. 8 tot 30x voor vier verschillende heupprotheses met een 50 mm kop. Eén van deze protheses was van Biomet en hiervoor was de toename in bloed het minst, ca. 8x. Vergelijking van beide studies geeft wel aan dat het verschil voor kobalt in toename van postoperatieve achtergrondconcentraties tussen 28 en 50 mm prothese koppen als vergelijkbaar beschouwd kunnen worden (Brodner, et al., 2003; Lavigne, et al., 2011)

8.Gedrag deeltje s- veranderde stand van de wetenschap tussen 2004 en 2009

Indien er verschillen zijn tussen de beantwoording van de vragen 6 a tot en met e en die van de vraag 7, wilt u dan, zo nauwkeurig mogelijk aangeven wanneer, hoe en eventueel waarom de verandering tot stand gekomen is? Graag specifieke publicaties, congressen etc. vermelden.

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Bij vraag 6 is reeds aangegeven welke toxicologisch relevante informatie over het vrijkomen van deeltjes in de periode 2004-2009 is vrijgekomen en in hoeverre deze de inzichten hierover t.o.v. de periode 2004 heeft veranderd.

9.Gezondheidseffecten – situatie in 2004

wat was in januari 2004 de stand van de wetenschap op het gebied van de kennis van het effect op de gezondheid van vrijgekomen kobaltdeeltjes (en/of ionen) als bedoeld in vraag 3 en 6 in het lichaam? Gaarne zo gedetailleerd mogelijk toelichten ten aanzien van meetbare en/of waarneembare effecten, zoals pseudo-tumoren.

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: De toxicologische en kankerverwekkende eigenschappen van zowel kobalt als chroom worden reeds ver voor 2004 in de wetenschappelijke literatuur bediscussieerd en geëvalueerd.

Voor wat betreft toxicologische effecten, inclusief carcinogeniteit, moet het overzichtsartikel van Sunderman uit 1989 beschouwd worden als een “landmark” artikel, waarin de mogelijke risico’s van metaalprotheses duidelijke benoemd worden. Ofschoon deze literatuurstudie niet uitsluitend betrekking heeft op kobalt en chroom, maar ook andere metalen zoals nikkel, wordt duidelijk gewaarschuwd voor het risico van tumorvorming van met name osteosarcoma’s (Sunderman, 1989).

Bij deze conclusies van Sunderman moet echter wel opgemerkt worden, dat het artikel geschreven is aan het begin van de bezorgdheid over de mogelijke gezondheidsschadelijke effecten van MoM protheses. In de daaropvolgende twintig jaar verbeterden de inzichten in de schadelijke werking van metalen zoals kobalt en chroom, die vrijkomen bij de wrijvingen van deze MoM protheses. Retrospectief is dit artikel belangrijk omdat het de potentiele risico’s voor de gezondheid van deze MoM protheses duidelijk benoemd en als zodanig een goede aanleiding was of had moeten zijn voor verder gedetailleerd onderzoek (Sunderman, 1989)

In 1990 komen Léonard et al echter tot de conclusie dat er geen aanleiding is om kobaltionen als kankerverwekkend te beschouwen (Leonard et al., 1990). Ofschoon bij rattenstudies na injectie van kobalt lokaal bepaalde tumoren gevormd worden, wordt deze manier van blootstelling voor de mens m.i. terecht als niet relevant gezien. Wel wordt in deze periode ook beperkt onderzoek gedaan naar de mogelijkheid tot longkanker bij beroepsmatige blootstelling via de ademhaling, maar hiervoor is geen toename in incidentie zien. De algemene conclusie van deze auteurs is dat kobalt(ionen) geen sterk kankerverwekkende stof is/zijn, maar de wetenschappelijke kennis hierover op dat moment nog beperkt is (Leonard, et al., 1990). Daarnaast dient opgemerkt te worden dat ten tijde van deze studie weinig of nauwelijks of geen specifiek interesse is naar kobalt blootstelling via MoM heupprotheses.

In 1996 publiceerden Visuri et al een Finse studie waarin gekeken werd naar het voorkomen van een breed scala van kankervormen bij patiënten met zowel MoM als Polyethylene-on-Metal heupprotheses. Bij een gemiddelde follow up tijd van 12 tot 15 jaar kon voor geen enkele kankervorm een verhoogd risico bij deze patiënten worden gevonden (Visuri et al., 1996).

In datzelfde jaar vindt ook een bijeenkomst van deskundigen plaats waaruit een consensus

document voortkomt over de (mogelijke) risico’s van MoM heupprotheses. De deelnemende deskundigen concluderen dat er op dat moment nog onvoldoende epidemiologische informatie beschikbaar is over het mogelijk kankerverwekkende effect van MoM protheses. I.v.m. dit tekort aan wetenschappelijke informatie en de bijbehorende onzekerheid concluderen zij dat met name jonge patiënten met MoM protheses voor een langere periode (20 jaar of meer) gevolgd moeten worden. Dit speciaal i.v.m. de onzekerheid over de kankerverwekkende eigenschappen van de deeltjes of ionen. Tevens wordt aangegeven dat bij deze MoM protheses metaalionen en/of metaaldeeltjes vrij kunnen komen en kunnen leiden tot lokale immunologische effecten (Amstutz et al., 1996).

Aanzienlijk meer toxicologische en epidemiologische informatie is reeds bekend uit de jaren 1970 en 1980 over de mogelijk kankerverwekkende eigenschappen van chroom. Chroom komt voor in verschillende ionenvormen, hoofdzakelijk chroom 6+ en chroom 3+ ionen. Het is met name chroom 6+ dat bij de mens kankerverwekkend is, Met name het veroorzaken van longkanker via inhalatie wordt als één van de belangrijkste risico’s gezien. Het kankerverwekkende chroom 6+ wordt in het lichaam grotendeels omgezet naar chroom 3+, waarvan deze laatste vorm aanzienlijk minder of geen toxische eigenschappen bezit. Over het algemeen gaat de toxicologie er van uit dat chroom 3+ geen (sterke) kankerverwekkende eigenschappen bij de mens heeft. Opgemerkt moet hierbij wel worden dat in de periode voor 2004 het meeste onderzoek naar de toxiciteit en carcinogeniteit van chroom 6+ is uitgevoerde bij mensen die beroepsmatige blootstelling via de ademhaling en huid kregen. Een uitgebreide tijdslijn over de ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis omtrent chroom 6+ tot op heden kan worden teruggevonden in de rapporten van het RIVM. Deze literatuurstudies hebben plaatsgevonden i.v.m. de gezondheidsrisico’s van chroom 6+ blootstelling bij Nederlandse militairen (Hessel et al., 2020).

Naast de meer algemene toxicologische kennis omtrent de risico’s van kobalt en chroom voor de mens met name via beroepsmatige blootstelling zijn er voor 2004 een aantal wetenschappelijk artikelen gepubliceerd die direct betrekking hadden op de mogelijk gezondheidsschadelijke effecten van MoM heupprotheses.

In 1992 publiceren Beyersmann et al het eerste uitgebreide artikel over de mogelijk effecten van kobalt op het DNA. Deze zgn. genotoxische eigenschappen van kobalt zijn onderzocht in een scala van (in vitro) testen, waaruit vast is komen te staan dat kobalt inderdaad schade kan aanrichten aan het DNA (Beyersmann et al., 1992). Wel dient opgemerkt te worden dat deze schade aan het genetische materiaal niet éénduidig in alle in vitro testen kon worden geconstateerd. Deze schade aan het DNA door kobalt kan in theorie tot mutageniteit leiden en eveneens de initiatie van tumorvorming zijn. De auteurs constateren verder dat het herstelproces van DNA-schade in de cel door kobalt negatief beïnvloed kan worden door vermindering van cellulaire reparatieprocessen. Zelfs indien kobalt zelf geen direct kankerverwekkende eigenschappen in de humane cel heeft, dan kan de combinatie met andere kankerverwekkende stoffen zoals bijv. chroom 6+ tot een versterking van de tumor vorming leiden (Beyersmann, et al., 1992)

Nordberg beschrijft eveneens welke gezondheidsschadelijke effecten aan kobalt zouden

moeten worden toegeschreven. Op grond van de op dat moment bestaande wetenschappelijke kennis wordt gesteld dat kobalt effecten kan veroorzaken aan de ademhalingswegen (via inademing), het weefsel dat betrokken is bij de vorming en transport van het bloed, het hart en de schildklier. Tevens concluderen deze auteurs dat de wetenschappelijke informatie over de kankerverwekkende eigenschappen van kobalt op dat moment ontoereikend is om de risico’s hiervan goed in te kunnen schatten (Nordberg, 1994) Met name het onderliggende werkingsmechanisme waarmee kobalt kan bijdragen aan een toename van kanker wordt in 1998 nogmaals bediscussieerd door Hartwig et al. Hun conclusie is dat met name de remming van het DNA-reparatie mechanismen door kobalt nadelig beïnvloed wordt (Hartwig, 1998). De toxicologische implicaties zijn wederom dat bij een opgelopen DNA-schade door een andere stof gelijktijdige blootstelling aan kobalt tot een indirecte verhoogde tumorincidentie kan

leiden.

Naar aanleiding van de onzekerheden die bestaan in deze tijdsperiode over de

kankerverwekkende eigenschappen van kobalt wordt door Lison et al een overzichtsartikel

gepubliceerd (Lison et al., 2001). Uit dit artikel blijkt duidelijk een voortschrijdend inzicht in de (indirecte) kankerverwekkende eigenschappen van kobalt. De auteurs concluderen dat directe DNA-schade veroorzaakt kan worden door de (harde) metaaldeeltjes van kobalt, terwijl de (oplosbare) kobaltionen het eerdergenoemde DNA-reparatie mechanisme kunnen verstoren. Geconstateerd wordt verder dat met name voor kobaltoxides er te weinig informatie beschikbaar is om de risico’s van MoM protheses adequaat te kunnen inschatten (Lison, et al., 2001).

Ook in 2002 worden nog eens twee overzichtsartikelen gepubliceerd waarin voor kobalt

opnieuw wordt ingegaan op het verstoren van het DNA-reparatie mechanisme en de mogelijkheid om in combinatie met direct kankerverwekkende verbindingen een verhoogde tumorvorming te stimuleren (Hartwig et al., 2002; Kawanishi et al., 2002)

wat was in januari 2004 de stand van de wetenschap op het gebied van de kennis van het effect op de gezondheid van vrijgekomen chroomdeeltjes (en/of ionen) als bedoeld in vraag 3 en 6 in het lichaam? Gaarne zo gedetailleerd mogelijk toelichten ten aanzien van meetbare en/of waarneembare effecten, zoals pseudotumoren.

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Deze informatie is reeds meegenomen in de beantwoording van vraag 9a.

c) maakte het, naar de stand van de wetenschap toen, verschil of in de heup ook een (titanium) steel was geplaatst? Zo ja, in welk opzicht?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: In de periode voor 2004 wordt in beperkte mate aandacht besteed aan protheses met titanium legeringen.

Door Kasai et al wordt tot 5 jaar na prothese implantatie een verhoogde titanium concentratie teruggevonden in het bloed van patiënten. Dit onderzoek geeft duidelijk aan dat ook bij titanium legeringen deeltjes en/of ionen van dit metaal kunnen vrijkomen en zich door het lichaam kunnen verspreiden (Kasai, et al., 2003)

Op dit punt kan ook met name een studie door Stea et al genoemd worden. Hierin werd

gekeken naar genetische schade aan de witte bloedlichaampjes bij patiënten met titanium-aluminiumvanadium legeringen. Met name bij de patiënten met protheses bestaande uit titanium legeringen werd een statistisch relevante verhoging van genetisch schade in de witte bloedlichaampjes gevonden. Voor protheses met kobalt-chroom legering werd weliswaar enige schade aan de witte bloedlichaampjes gevonden, maar dit was niet significant verschillend t.o.v. de controle groep (Stea et al., 2000)

d) waren er, naar de stand van de wetenschap toen, afwijkende gegevens bekend van de deeltjes afkomstig van door Biomet op de markt gebrachte MoM-heupprothesen? Zo ja, in welk opzicht?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: In de door mij toxicologisch relevant literatuur zijn geen specifieke opmerkingen gevonden die terug te voeren zijn op de protheses gemaakt door Biomet. Steeds is er in algemene zin sprake van MoM of synthetisch op metaal protheses. Deze protheses zijn primair bestudeert op het vrijkomen en de biologische/toxicologische effecten van kobalt, chroom en soms titanium.

e) indien u van oordeel bent dat bepaalde bijzonderheden op het gebied van persoonskenmerken van de patiënt (zoals leeftijd, gewicht, medicijngebruik), de plaatsing door de chirurg en/of het gebruik van groot belang zijn voor de beantwoording van de vragen a tot en met d , wilt u dat dan nader, zo concreet mogelijk, toelichten?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Vanuit toxicologisch en epidemiologisch oogpunt wordt in deze periode al wel duidelijk benadrukt dat met name jongere patiënten met heupprotheses gedurende een lange tijd medisch gevolgd zouden moeten worden. Dit is met name gebaseerd op de lange tijdsperiode, bijv. 20 jaar, waarna zich tumoren zouden kunnen manifesteren.

Wilt u de onder 9 a tot en met e vermelde vragen ook beantwoorden voor de situatie in december 2009?

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: In 2004 publiceert Huk et al een in vitro studie met macrofagen (een soort witte bloedcellen), waarin specifiek gekeken wordt naar de toxiciteit van kobalt en chroom ionen. De eerder gesuggereerde gezondheidsproblemen bij MoM protheses liggen ten grondslag aan het uitvoeren van deze studie. In deze studie worden twee verschillende toxicologische werkingsmechanismen gevonden. Kort na blootstelling (24 u) van deze cellen aan deze metalen blijkt geprogrammeerde celdood (apoptose) op te treden, terwijl na een langere blootstelling cel sterfte door necrose wordt gevonden. De resultaten van deze studie bevestigen in feite de toxicologische kennis van voor 2004, maar meer in mechanistisch detail (Huk et al., 2004).

Datzelfde jaar onderzoekt Williams et al het verschil in in vitro cel toxiciteit bij macrofagen en bindweefselcellen tussen kobalt-chroom protheses en die met een chroom-nitride coating. Dit onderzoek toont aan dat kobalt-chroom legering meer toxisch was dan met een chroom-nitride coating. Daarnaast bleken macrofagen een hogere gevoeligheid voor cel toxiciteit te vertonen dan bindweefselcellen (fibroblasten) (Williams et al., 2004).

In 2005 bestuderen Davies et al bestuderen specifiek de DNA-schade die door synoviale

(gewrichts) vloeistof veroorzaakt kan worden in bindweefselcellen. Deze synoviale vloeistof is afkomstig van patiënten met verschillende typen heupprotheses. Zowel van kobalt-chroom MoM als kobalt-chroom met polyethyleen protheses wordt DNA-schade in deze cellen aangetoond na blootstelling aan de synoviale vloeistof. In aansluiting op de hierboven al genoemde studies suggereren de auteurs ook n.a.v. deze studie dat de combinatie chroom-kobalt een synergistische werking heeft op DNA-schade. Dit effect wordt weergegeven in onderstaande figuur. Tevens onderzoeken zij of corrosie van chroom-kobalt legering mogelijk kan leiden tot DNA schade, hetgeen

ook het geval blijkt te zijn (Davies et al., 2005).

Jakobsen en medewerkers publiceren in 2007 een proefdierstudie met ratten = waarin

specifiek gekeken werd naar het vrijkomen van metaalionen van kobalt-chroom-molybdeen implantaten. Uit dit onderzoek blijkt dat macrofagen waarschijnlijk in staat zijn om metalen op te nemen van de legeringen en dat deze metalen kunnen accumuleren in de lever en nieren van deze ratten. Dat een dergelijke accumulatie van metalen in de lever ook tot een biologische reactie kan leiden wordt aangetoond door de activatie van bepaalde eiwitten (metallothionines) die ontstaan bij cellulaire blootstelling aan metaalionen (Jakobsen et al., 2007). Ofschoon het hier om een proefdierstudie gaat, kan er gezien het geconstateerde werkingsmechanisme van worden uitgegaan, dat ook voor de mens dit een voor de hand liggende route is om metalen op te nemen van MoM

protheses en verder transport naar de lever en de nieren.

Figuur XX. Effecten van DNA-schade op bindweefselcellen door synoviale vloeistof van patiënten met CoCr heupprotheses (Davies 2005)

Antoniou et al heeft in 2008 onderzocht of de verhoogde bloedconcentraties van kobalt en

chroom tot 1 jaar na het plaatsen van de prothese kon leiden tot een oxidatieve stress in het bloed van patiënten. Hiervoor konden echter geen veranderingen gevonden worden t.o.v. de controle situatie voor zowel 28 als 36 mm kop protheses (Antoniou et al., 2008).

Door Mabilleau et al wordt in 2008 een uitgebreid overzichtsartikel gepubliceerd waarin nader wordt ingegaan op de belangrijkste gezondheidsschadelijke effecten die bij MoM protheses kunnen ontstaan. Het ontstaan van woekerend bindweefsel, de afbraak van omringend bindweefsel en optredende immunologische reacties worden nader beschreven en bediscussieerd. Op het gebied van immunologische reacties wordt onderkend dat het zowel kan gaan om lokale reacties rond de prothese als systemische reacties. Deze auteurs laten verder in het midden welke onderliggend

werkingsmechanismen verantwoordelijk zijn voor deze effecten, maar in hun overzichtsartikel nemen zij wel een gedetailleerd figuur over de mogelijk werkingsmechanismen (zie fig. XX). Daarnaast merken zij op dat gezien de mogelijk lange latentietijd bij de vorming van tumoren, hiervoor medische screening moet plaatsvinden bij patiënten (Mabilleau et al., 2008) Wanneer met de huidige toxicologische kennis gekeken wordt naar het betreffende figuur met werkingsmechanismes van kobalt en chroom, moet er geconcludeerd worden dat in de periode 2004-2009 deze wetenschappelijke kennis reeds vergevorderd was.

Figuur XX. Voorgesteld werkingsmechanisme van kobalt en chroom bij weefselschade rond MoM

heupprotheses (Mabilleau, et al., 2008)

In datzelfde jaar publiceren Pandit et al een artikel waar in het voorkomen van pseudotumoren rond de kop van de protheses nader wordt beschreven. Zij schatten dat bij ongeveer 1% van deze patiënten deze pseudotumoren binnen een periode van vijf jaar kunnen ontstaan. Als meest waarschijnlijke reden suggereren deze auteurs dat deze pseudotumoren ontstaan door metaaldeeltjes mogelijk in combinatie met een overgevoeligheid voor de aanwezige metalen (Pandit et al., 2008). Deze overgevoeligheid via immunologische reactie in het weefsel rond de kop MoM protheses wordt eveneens bediscussieerd in een artikel van Willert et al. Hierin wordt uitgebreid ingegaan op de rol van T en B lymfocyten en de rol van deze witte bloedlichaampjes bij het ontstaan van een immunologische reactie in het lichaam (Willert et al., 2005).

Een ander uitgebreid “landmark” overzichtsartikel wordt in 2008 gepubliceerd door Keegan et al in het gezaghebbende tijdschrift Critical Reviews in Toxicology. In dit artikel is specifiek aandacht voor de risico’s van kobalt en chroom bij MoM type heupprotheses. Zover kan worden overzien, bevat dit overzichtsartikel een zeer grondige analyse van de stand van de wetenschap tot dan toe.

Samenvattend komen deze auteurs tot de volgende relevante conclusies (Keegan et al., 2008):

i) Chroom en kobalt deeltjes kunnen worden aangetroffen in cellen en vloeistoffen rond de

protheses met concentraties, die veel hoger kunnen zijn dan in controle omstandigheden.

ii) In de cellen wordt chroom 3+ aangetroffen en dit is relevant omdat met name de chroom

6+ vorm als veel toxischer en kankerverwekkend wordt beschouwd. Het aangetroffen

chroom 3+ kan echter wel een degradatie product zijn van het chroom 6+ in de cel.

Tijdens de degradatie van chroom 6+ naar chroom 3+ in de cel treedt een cel schade op

[Opm. MvdB].

iii) Er is een duidelijke relatie tussen deeltjesgrootte en toxiciteit, waarbij de kleinere

metaaldeeltjes in het algemeen toxischer zijn.

iv) De metaaldeeltjes of hun ionen kunnen een ontstekingsreactie veroorzaken in het

(bind)weefsel rond de prothese en in dit proces worden macrofagen geactiveerd.

v) Het uit elkaar vallen van botweefsel (osteolyse) wordt gemedieerd door de hierboven

beschreven ontstekingsreactie waarbij de ontstane immuun eiwitten (w.o. chemokines)

een belangrijke rol spelen.

vi) Er zijn geen epidemiologische aanwijzingen gevonden dat in het weefsel rond de prothese een verhoogde vorming van kwaadaardige tumorvorming (met name sarcoma’s) optreedt.

vii) Een overzicht van de verschillende studies die onderzocht hebben of MoM protheses

kunnen leiden tot een verhoogd kankerrisico geeft aan dat ervoor tenminste 14

uitgevoerde studies bij de mens geen aanwijzingen zijn voor een verhoogde incidentie

van kwaadaardige tumoren.

viii) Genetische schade aan verschillende soorten cellen is voor MoM protheses aangetoond, maar dit leidt klaarblijkelijk niet tot een verhoogde kankerincidentie bij patiënten (zie punt vii)

In 2009 worden nog twee in vitro studies gepubliceerd, die het toxisch effect van zowel kobalt als chroom bestuderen in osteoblasten (cellen die botweefsel opbouwen). Queally et al toont aan dat kobalt ionen een ontstekingsreactie veroorzaken in deze cellen, waarbij diversen ontstekingseiwitten (bijv. interleukine-8) geïnduceerd worden. Ook de algemene cel functie die noodzakelijk is om vanuit deze cellen botweefsel te laten vormen wordt door kobalt significant verstoord. Op grond van deze resultaten wordt geconcludeerd dat kobalt ionen duidelijk het proces verstoren van nieuw botweefselvorming (Queally et al., 2009). Ragunathan voert een vergelijkbare in vitro studie uit met osteoblasten maar dan met chroom 6+. Ofschoon niet dezelfde biologische of (immuno)toxicologische eindpunten zijn gebruikt als voor de bovenstaande kobalt door Queally et al, blijkt chroom 6+ de functionaliteit (gezondheid) van osteoblasten duidelijke nadelig te kunnen beïnvloeden (Raghunathan et al., 2009)

11.Gezondheidseffecten – veranderde stand van de wetenschap tussen 2004 en 2009

Indien er verschillen zijn tussen de beantwoording van de vragen 9 a tot en met e en die van vraag 10, wilt u dan, zo nauwkeurig mogelijk aangeven wanneer, hoe en eventueel waarom de verandering tot stand gekomen is? Graag specifieke publicaties, congressen etc. vermelden.

[ [afkorting naam deskundige 02] ]: Zie eigen beschouwing.

Specifiek voor de orthopedische deskundigen:

(a) Bestond er in de periode januari 2004-december 2009 een protocol of anderszins

overeenstemming binnen de orthopedische beroepsgroep omtrent het plaatsen van MoMheupprothesen, van Biomet en/of haar concurrenten? Wat hielden die in?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: Er bestond in deze periode 2004-2009 geen protocol of anderszins overeenstemming specifiek gericht op het plaatsen van MoM-prothesen. Wel is in die periode onder auspiciën van de Orde (later: Federatie) van Medisch Specialisten en geïnitieerd door de Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV) in 2006 de Richtlijn Diagnostiek en behandeling van heup- en knieartrose tot stand gekomen. Hierin zijn 2 aanbevelingen opgenomen omtrent de keuze van gewrichtvervangende implantaten in het algemeen (dus ook MoM-prothesen):

“De werkgroep adviseert om de keuze voor een heupprothese (zowel gecementeerd

ongecementeerd) te laten bepalen door de goed gedocumenteerde langere termijneffectiviteit en de (directe en indirecte) kosten. Hierbij kan een goed gedocumenteerde gecementeerde prothese als “standaardbehandeling” worden beschouwd waartegen andere mogelijkheden worden afgezet. Onder goed gedocumenteerde langere termijn effectiviteit” wordt verstaan: in peer reviewed tijdschrift gepubliceerde klinische follow-up met 10-jaars overlevingsduur > 90%.”

“Voor de introductie van nieuwe, niet “goed gedocumenteerde” of gewijzigde prothesen wordt het volgende 4 stappenplan geadviseerd:

preklinisch onderzoek (laboratoriumtests),

een kleine serie operaties geëvalueerd middels radiostereometrie (een techniek waarbij met behulp van markers vroege verplaatsingen van de prothese in de orde van grootte van

micrometers kan worden opgespoord),

een gerandomiseerd klinisch onderzoek met vergelijking met een goed gedocumenteerde prothese (n>100), en tenslotte

Bewaking van de klinische resultaten middels een implantaatregistratie.”

Deze richtlijn is in 2006 tijdens een algemene ledenvergadering van de NOV vastgesteld. Bovendien is deze aanbeveling overgenomen in de Richtlijnen Totale Heup Prothese in 2010 en 2018 (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/totale_heupprothese_thp/operatietechnische_aspecten_bij_thp.html). Richtlijnen bevatten geen wettelijke voorschriften, maar aanbevelingen die zoveel mogelijk op wetenschappelijk bewijs gebaseerd zijn. Zorgverleners kunnen echter op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn wat dan bij voorkeur beargumenteerd en gedocumenteerd wordt.

In de richtlijn uit 2006 worden prothesen met een metaal-op-metaal lagering, en resurfacing prothesen weliswaar genoemd maar er waren nog onvoldoende wetenschappelijke studies beschikbaar op basis waarvan een specifieke aanbeveling kon worden gegeven.

(b) Wat zijn in het algemeen de gevolgen van een heupoperatie waarbij een MoM-heupprothese wordtgeplaatst voor de gezondheid, wat betreft beweging, pijn, letsel, risico’s en neveneffecten etc.? Waardoor worden die gevolgen veroorzaakt?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: De indicatie voor een gewricht vervangende operatie van de heup wordt meestal gevormd door een combinatie van pijn, stijfheid en radiologische artrose. Dat geldt ook voor de MoM heupprothesen. Elke operatie kan gepaard gaan met risico’s en complicaties waarvan bij een heupvervanging de belangrijkste zijn: infectie, luxatie (de heupprothese gaat uit de kom), beenlengteverschil en zenuwbeschadiging. Het merendeel van de patiënten is na de operatie en na de meestal korte revalidatie van enkele weken pijnvrij met een toegenomen beweeglijkheid van de heup. In de algemene praktijk is het een van de meest dankbare ingrepen waardoor patiënten zich herboren kunnen voelen.

MoM-heupprothesen blijken gecompliceerd te kunnen worden door verhoogde metaalwaarden (kobalt en chroom) in het bloed en door weke delen reacties (pseudotumoren) rondom de prothese die kunnen leiden tot pijn, beschadigingen van spieren, kapsels en bot. Hier wordt elders in dit advies op ingegaan.

(c) Kunt u aangeven wanneer de MoM-prothese in het algemeen (met kleine respectievelijk grote kop), respectievelijk de bij eisers geplaatste MoM-typen heupprothesen, (in Nederland) zijn geïntroduceerd?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: De 1e MoM resurfacing prothese is in 2001 geplaatst (productie Cluster I, memo

Implantatenwerkgroep Spierings). Ik weet niet van welke firma dit implantaat afkomstig was. Ik neem aan dat de firma Biomet zelf het beste kan aangeven wanneer de bij eisers geplaatste typen in Nederland zijn geïntroduceerd. Datzelfde geldt voor de MoM prothese met de grote kop.

Heupprothesen met een kleine kop en een metaallagering waren al veel langer op de markt. Volgens De Steiger et al. (2018) zijn MoM prothesen met een kleine kop sedert 1983 op de markt gekomen.

Volgens Schmidt et al. (1996), medewerkers van de producent van het meest bekende type (Metasul), zouden wereldwijd tussen 1988 en 1995 40.000 zijn geplaatst. Dat weerspiegelt een beperkt gebruik.

(d) In hoeverre verschilden de MoM prothesen van de heupprothesen die toen op de markt waren?

Zie ook paragraaf 6.2.

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: De meest gebruikte heupprothesen in de periode 2004-2009 betroffen een gecementeerde of ongecementeerde femursteel, een gecementeerde of ongecementeerde acetabulum cup van polyethyleen en een metalen of keramische kop met een diameter van (22,) 28 of 32 mm; zo bestaat er dan een metaal-op-polyethyleen (MoP) of keramiek-op- polyethyleen (CoP) lagering.

Er waren 3 typen MoM-prothesen:

De conventionele totale heupprothese met een gecementeerde of ongecementeerde femursteel, een metalen kop van 28 of 32 mm en een acetabulum component van polyethyleen waarin een metalen binnenbekleding was geplaatst, resulterend in een metaal-op-metaallagering.

De conventionele totale heupprothese met een (meestal ongecementeerde) femursteel waarop een grote metalen kop (diameter >36mm) werd geplaatst die articuleerde met een metalen, ongecementeerde acetabulum cup van een bijpassend formaat.

De resurfacing prothese waarbij een soort metalen halve bol werd geplaatst over de

schoongemaakte oorspronkelijke heupkop met een diameter >36mm die articuleerde met een metalen, ongecementeerde acetabulum cup van een bijpassend formaat.

(e) Welke problemen of nadelen van de toentertijd (op de onder (c) genoemde momenten) bestaande heupprothesen zouden volgens de producenten opgelost worden met de MoM-heupprothese in het algemeen (met grote respectievelijk kleine kop) en met de bij eisers geplaatste typen MoMheupprothesen in het bijzonder?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: Het gebruik van een metaal-op-metaal lagering was erop gericht om de slijtage te

verminderen en daarmee de duurzaamheid c.q. overleving van de prothese te vergroten. Het gebruikelijke materiaal voor de acetabulum cup bestond uit polyethyleen. Slijtage van het polyethyleen tijdens dagelijks gebruik is de belangrijkste oorzaak van loslating van de prothese onderdelen en osteolyse (botverlies) op langere termijn. Bij elke stap met een totale heupprothese worden ongeveer 1 miljoen slijt deeltjes polyethyleen gegenereerd. Uitgaande van gemiddeld 1 miljoen stappen per jaar leidt dit tot 1012 slijt deeltjes per jaar. Hierdoor kan een cellulaire reactie worden opgewekt die osteolyse veroorzaakt. Men sprak wel van “particle disease”. Metaal is slijtagevaster. Een oplossing werd gevormd door de polyethyleencup van een metalen binnenbekleding te voorzien en dat leidde tot de ontwikkeling van de MoM prothesen met een kleine kop. Echter kleine kopdiameters gaan gepaard met een grotere kans op luxatie van de prothese dus er bestond ook behoefte aan prothesen met een grotere kop. Door geringe slijtage van metaal in vergelijking met polyethyleen konden daarmee wel grotere kopdiameters wordt toegepast waardoor het luxatierisico afnam en er minder osteolyse zou optreden. Dit leidde enerzijds tot de zogenaamde resurfacing prothesen en anderzijds tot de conventionele heupprothese met de grote kop. Als voordeel van de resurfacing prothese werd bovendien gezien dat uitsluitend de oppervlakte van de femurkop door een implantaat werd vervangen en de kern van de kop gespaard bleef. Vooral voor de jonge leeftijdscategorie werd een dergelijke botsparende operatie als voordelig gezien met het oog op latere revisies. Samenvattend hadden de MoM prothesen volgens de producenten een of meer van de volgende voordelen:

Slijtage vaste lagering waardoor hoger activiteitenniveau mogelijk was;

Grotere kopdiameter waardoor minder luxatie risico;

Meer anatomische, botsparende operatietechniek bij de resurfacing prothese.

(f) Kunt u aangeven of, en zo ja, vanaf welk moment, het binnen de beroepsgroep van orthopedisch chirurgen (in Nederland) niet langer geaccepteerd is om een MoM-heupprothese te plaatsen? Kunt u aangeven hoe daarover door vakgenoten buiten Nederland wordt gedacht? In hoeverre en waarom worden bepaalde MoM-heupprothesen nog steeds geplaatst in Nederland dan wel in andere landen?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: De eerste waarschuwing aan de leden van de Nederlandse Orthopaedische Vereniging dateert van medio 2011 op de website van de vereniging, later bekrachtigd middels een brief van de voorzitter (zie bijlagen). Het advies was om terughoudend te zijn met het plaatsen van MoM heupprothesen, en bij onvoldoende kennis over de resultaten vanuit nationale implantatenregisters deze prothesen alleen te plaatsen binnen het kader van wetenschappelijk onderzoek. Bovendien was het advies om patiënten bij wie in het verleden een MoM heupprothese was geplaatst op de hoogte te stellen en op te roepen voor een jaarlijkse gerichte controle met lichamelijke onderzoek, röntgendiagnostiek en/of andere onderzoeken zoals echo, CT of MRI, en laboratoriumonderzoek naar kobalt en chroom concentraties in het bloed. Op 15-01-2012 verscheen een aangescherpt advies dat erop neerkwam om de toepassing van alle MoM prothesen met grote koppen (>36 mm) incl. resurfacing prothesen op te schorten. Het gebruik is daarna snel afgenomen zoals uit onderstaande grafiek uit de jaarrapportage 2018 van de Landelijke Registratie Orthopedische Implantaten blijkt:

Werelwijd hebben de zorgen over de effecten van MoM prothesen geleid tot allerlei follow-up protocollen; Pijls et al. (2019) geven een overzicht van Europese landen:

Men ziet in veel nationale registers een (scherpe) daling van het aantal MoM implantaten sedert 2012. In hoeverre hierbij richtlijnen van de overheid of van de beroepsvereniging zijn gevolgd kan ik niet achterhalen. In een aantal landen worden nog wel resurfacing heupprothesen geplaatst maar het gaat vaak om <1% van het totaal aantal heupvervangingen. Soms wordt hieraan in de media aandacht besteed, zoals vorig jaar bij een bekende tennisser. Waarschijnlijk gaat het hier om prothesetypen die een goede 10-jaars overleving lieten zien met een overeenkomstig ODEP keurmerk (Orthopaedic Data Evaluation Panel, http://www.odep.org.uk/Home.aspx) zoals de BHR, en om geselecteerde patiënten, met name mannen <55 jaar.

(g) Is het binnen de beroepsgroep van orthopedisch chirurgen gebruikelijk (geworden) om na het plaatsen van een MoM-heupprothese de gehaltes chroom en/of kobalt in het bloed respectievelijk het bloedserum, respectievelijk het weefsel van de patiënt te meten? Zo ja:

(i) vanaf welk moment werd een dergelijke controle gebruikelijk?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: Medio 2011 werd het advies gegeven om jaarlijks serumbepalingen van kobalt en chroom te gaan verrichten bij alle patiënten met een MoM prothese met een kopdiameter > 36mm. Dit maakte deel uit van een heel stroomschema voor de follow-up (zie bijgaande Adviezen van de NOV).

(ii) vanaf welk moment na het plaatsen van de heupprothese worden genoemde gehaltes gemeten, met welke frequentie en op welke manier?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: Het onder (i) gegeven advies viel samen met het advies om terughoudendheid te betrachten dan wel het gebruik van MoM prothesen helemaal op te schorten; in de praktijk werden dus patiënten voor controle opgeroepen na een periode van 1-10 jaar na plaatsing van de prothese. Het ging om een jaarlijkse bepaling van kobalt en evt. chroom in het serum. Per augustus 2015 werd geadviseerd om de controles niet te beperken tot de eerste 5 jaar na plaatsing, maar zolang de prothese zich in het lichaam bevond. Bij herhaalde controles zonder afwijkingen konden de controles echter om de 2 à 3 jaar gaan plaatsvinden.

(iii) Worden binnen de beroepsgroep van orthopedisch chirurgen grenswaarden gehanteerd voor het gehalte chroom en /of kobalt in het bloed, respectievelijk het bloedserum, respectievelijk het weefsel van de patiënt? Zo ja, welke en vanaf welk moment? Zijn die grenswaarden in de loop van de tijd aangepast en zo ja, op welke manier en (telkens) vanaf welk moment en door welke instantie?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: Zie advies per 01-08-2015. De grenswaarden zijn sedert de eerste adviezen uit 2011 niet gewijzigd, en werden opgesteld door de Werkgroep Heup van de NOV:

Aanvullend:

a) wat was in de periode januari 2004-december 2009 bekend over het ontstaan van pseudotumoren? Wat is daarover nu bekend? Kunnen pseudotumoren ook ontstaan bij gebruik van heupprothesen van andere materialen dan MoM?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: Allereerst een opmerking over de verschillende terminologieën. Pseudotumor betekent schijngezwel. In het kader van deze zaak gaat het vooral om weefselreacties door afbraakproducten van prothesemateriaal. Bij metaalafbraakproducten is Adverse Reaction to Metal Debris (ARMD) een juiste term. Wanneer metaal niet de bewezen oorzaak is dan zou Adverse Local Tissue Reaction (ALTR) een betere term zijn. Omdat in oude en nieuwe literatuur alle termen terecht of onterecht door elkaar gebruikt worden, blijft hier de term pseudotumor gebruikt worden.

Vanaf de zeventiger jaren zijn er “casuïstische” mededelingen verschenen in de literatuur over min of meer destructieve weefsels nabij (oude generatie) MoM prothesen waarin gespeculeerd werd over overgevoeligheidsreacties op metaal (cobalt) (Jones et al. 1975, Svensson et al. 1988). Willert et al. (2005) publiceerden waarschijnlijk als eersten systematisch histologisch onderzoek naar het weefsel dat werd aangetroffen rondom pijnlijke (nieuwe generatie) MoM prothesen bij revisie operaties. Zij postuleerden een door lymfocyten gedomineerde overgevoeligheidsreactie die zich onderscheidde van de weke delen reacties rondom de oude generatie MoM prothesen, en introduceerden de term ALVAL, aseptic lymphocytic vasculitis-associated lesion. Die term betreft dus het histologisch beeld onder de microscoop. Pandit et al. (2008) schatte het voorkomen van pseudotumoren op 1% van alle resurfacing prothesen en suggereerde een toxische reactie op een overmatige hoeveelheid metaal slijtage deeltjes, of een overgevoeligheidsreactie op een normale hoeveelheid deeltjes. Mabilleau et al. (2008) – overigens uit dezelfde kliniek in Engeland als Pandit – geven een overzicht van de tot dan gepubliceerde artikelen over pseudotumoren bij MoM prothesen:

Op basis van de dan beschikbare literatuur kunnen zij het exacte biologische mechanisme dat tot pseudotumoren leidt niet geven, maar een individueel wisselende, door lymfocyten gemedieerd type IV-overgevoeligheidsreactie op metaal slijtagedeeltjes lijkt een belangrijke rol te spelen. Hierdoor worden andere celgebonden reacties in gang gezet leidend tot weefseldestructie en botafbraak. Door de wisselende intensiteit van het proces kunnen pseudotumoren aanwezig zijn zonder klachten of verschijnselen, of juist tot veel pijn en weefseldestructie en botverlies leiden. Volgens een overzicht in het standaardwerk The Hip van Cashman et al. (2015) komen pseudotumoren voor bij 0,1%-4% van de patiënten met een MoM prothese, en vaker bij vrouwen (6%-13%), terwijl asymptomatische pseudotumoren zouden zijn beschreven tot wel bij 36% van de patiënten. Bij resurfacing prothesen is het metaal afkomstig van het lager tussen kop en kom, bij MoM prothesen met een grote kop tevens van de verbinding tussen de kop en de femursteel (de al eerder genoemde taper).

Ook bij andere lagers zijn pseudotumoren beschreven (Cluster I productie B27), in een Engels implantaten register in 7,5% van de gereviseerde prothesen, met name bij de 36mm metaal-op polyethyleen implantaten. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door corrosie van de taper, de verbinding tussen kop en steel. Hoe groter de kop (36mm versus 28mm) hoe groter de torsiekrachten op de verbinding die tot corrosie kunnen leiden. Het aantal “stille” pseudotumoren bij andere lagers (dat alleen bij beeldvormende diagnostiek wordt gezien) is wellicht hoger, in een onderzoek van Bisseling et al. (2015) 18%. Of het in deze studies ook om een daadwerkelijke ALVAL ging is niet bekend.

Samenvattend blijft de exacte oorzaak van pseudotumoren onduidelijk. Het lijkt te gaan om een complex samenspel tussen implantaat gerelateerde factoren (eigenschappen van het MoM lager en taper), chirurgische aspecten (malpositie van prothesedelen) en patiëntgebonden factoren (allergische constitutie).

(b) Waren er in de periode 2004-2009 problemen bekend met de toen reeds bestaande alternatieven voor een MoM-heupprothese, die de MoM-heupprothese in het algemeen en de bij eisers geplaatste typen MoM-heupprothesen in het bijzonder niet kennen, en zo ja, welke?

[ [afkorting naam deskundige 01] ]: Zoals elders in dit advies reeds aangegeven was een belangrijk argument voor een MoM prothese de slijtage vastheid van het metaal ten opzichte van polyethyleen waardoor een langere overleving van de prothese verwacht werd. Overigens bedroeg de gemiddelde overleving van een metaal of keramiek-op-polyethyleen in deze periode reeds meer dan 90% na 10 jaar. Toepassing van metaal maakte grotere kopdiameters mogelijk waardoor het risico op een van de meest frequente complicaties n.l. postoperatieve luxatie van de MoP prothese verminderd zou worden.

Een andere slijtvaste lagering werd gevormd door keramiek-op-keramiek welke echter gecompliceerd kon worden door breuken van het keramiek, en om die reden minder universeel werd toegepast.

Wilt u verder nog iets opmerken dat u voor een goede beoordeling door de rechtbank van de geschillen tussen partijen van belang acht?

Neen.

6.4

Laymen summary ( [afkorting naam deskundige 02] , [afkorting naam deskundige 03] , [afkorting naam deskundige 01] )

Hip prostheses with a metal-on-metal (MoM) bearing can consist of a conventional prosthesis in which the polyethylene cup is replaced by a metal inner lining, a conventional prosthesis with a large head, and a resurfacing prosthesis where only the surface of the femoral head is covered by an implant while the core of the femoral head is spared. These prostheses had one or more advantages: wearresistant bearing allowing for a higher level of activity, larger head diameter resulting in less dislocation risk, and a more anatomical, bone-sparing surgical technique for the resurfacing prosthesis. After the careful and successful introduction of the Birmingham Hip Replacement, numerous similar implants were developed, which could be used without prior clinical studies and were introduced in the Netherlands from 2001.

Over the majority of the time period being litigated (2004-2009) it is generally correct to say that the engineering, clinical and toxicological viewpoints of these matters were often viewed separately. It took a number of years and the impetus of a number of events from about 2007 onwards starting with the release of data from the Australian Register as well as the Oxford group’s pseudotumor work, leading up to the DePuy ASR recall in 2010, for a bridge of understanding to develop between disciplines. This led to many more collaborative studies being performed and multi-disciplinary meetings being held.

It can be said that generally the engineering outlook regarding the performance of metal-on-metal hip prostheses in 2004 was optimistic. Research tended to indicate that larger diameter bearings had many advantages including that they may wear less than conventional sized total hip prostheses. It is also clear that in 2004 there was a general concern in engineering literature that there was a theoretical risk associated with metallic ions and that these could be produced in a wear or corrosion process but at this time the exact mechanism and cause and effect had yet to be established. This was partly due to a lack of retrieved bearing components available for analysis, the embryonic nature of some of the technology now used routinely for this work, and also the relative infancy of joint

registries in some countries. This is especially true of the UK where a great deal of research was occurring at the time. It is also true that before 2004, it was recognised that surgical positioning could greatly impact on the wear of a prosthesis.

From a toxicological point of view, it is apparent that before 2004 there were reports in scientific literature that both chromium and cobalt can be released from MoM hip prostheses into the body.

Elevated levels of both chromium and cobalt can be found in the connective tissue surrounding the prosthesis, but also in other parts of the body such as liver, kidneys, spleen, bone marrow and lymph nodes. These elevated levels are described in the (toxicological) scientific literature as being of potential concern. Initially, this concern was based on the carcinogenic properties of chromium, and to a lesser extent cobalt, which are known from occupational settings or experimental animal studies. In addition, several non-malignant effects have been associated with cobalt exposure including hypothyroidism, polyneuropathy, cardiomyopathy, eye and hearing effects.

Throughout the period in discussion (2004-2009) there was a great deal of engineering research effort directed towards better understanding of the way that orthopedic bearings wear, and the way that they work and could be tested. Efforts were made to understand the production of debris and how this differed between different bearing types. It is notable that two studies by the Leeds group showed that firstly that metal-on-metal hips produce many more debris particles than a similar UHMWPE bearing and then latterly that this was not the case. The difference between the two studies was the development of new characterisation technology, something that was key to the understanding of wear and wear debris production.

In 2007, the Australian hip register drew attention to a 1.5 times higher revision percentage of resurfacing prostheses compared to conventional total hip replacement. Main reasons were femoral neck fractures, loosening and pain. At the same time, publications were published pointing to the development of pseudotumors around the prosthesis that were associated with metal degradation products, originating either from the bearing between head and cup, or from the taper, the connection between head and stem. These tissue masses could damage muscle and bone. At this time it was unclear as to what the prevalence of these events was and these two events started the push toward greater interdisciplinary collaboration and led to more MoM specific meetings to discuss these issues. In the period 2004 to 2009 a number of studies established that MoM prostheses with chromium and cobalt do not lead to the formation of malignant tumors, the carcinogenic properties of chromium having been a key concern up to this point. Although being an important toxicological conclusion, it did not rule out that that the elevated levels of chromium and cobalt in the body of these patients may lead to other adverse health effects and this in itself led to further research in this area. In the period 2004 to 2009 further (toxicological) research shows that elevated chromium and cobalt levels in body fluid surrounding the prothesis indeed leads to cell and tissue damage, including that of DNA. Among others, it is specifically shown that these elevated levels lead to DNA damage in a specific type of white blood cells (macrophages). These white blood cells have an essential function in the body to maintain a healthy immune system. Overall, it can be concluded from a toxicological point of view that already before 2004 there was sufficient concern about the possible adverse health effects of chromium and cobalt MoM protheses. In the years 2004 to 2009 more detailed toxicological research was done with respect to the mechanism of action behind potential adverse health effects. In fact, the results of these studies supported further the concern about possible adverse health effects from a toxicological point of view.

The data from the Australian registry and the posited connection between wear or corrosion and metal ion production led to a surge in interest and research effort devoted to the development of methods for the measurement and characterisation of wear from metal-on-metal hip replacements from about 2008/2009 onwards. These efforts built on the knowledge of those that had been carried out previously and utilised more sophisticated and accurate technology than had been available in earlier studies. It’s is fair to say that in engineering literature there was mention of concerns highlighted in individual clinical cases and toxicological literature but that at this time the mechanism and risk was were not well understood and this drove the development of methods for testing and characterization of wear, corrosion and related products.

By 2009 short and intermediate term clinical follow-up studies were starting to be published but this did not yet settle the matter regarding the effects of debris. On the one hand the intermediate results were described as ‘favourable’, but on the other there was clear unease that the effect of metal debris was not well understood. It was also true at this point, that the connection between a ‘clinically relevant’ amount of wear and consequent ‘dose’ of metal ions was not well understood. It can be seen that by the end of 2009, while questions were clearly starting to be asked regarding metal-on-metal hips in general, any issues that were beginning to be identified were still being researched and there were certainly no issues that could be uniquely identified in regard to Biomet prostheses as they perhaps had for other implants and manufacturers. By the end of 2009 there were a few voices such as Langton who suggested that larger diameter metal-on-metal hips were a source of higher wear and were a cause of greater levels of failure, albeit he tempered his conclusions by aligning them with a specific implant design (the DePuy ASR). Immediately post 2009, a great deal of engineering literature regarding metal-on-metal hip failures initially concentrated on the DePuy ASR implant and indeed many researchers including the aforementioned Langton were at pains to suggest that failures were implant and design specific. It is noticeable within this period that there are very few studies published in regard to Biomet MoM implants.

As mentioned, there were general concerns about the toxicity of metal ions in the blood. Moreover, casuistic reports had already appeared in the literature from the 1970s onwards about more or less destructive tissues around the old generation of MoM prostheses, and about cobalt in urine and other tissues. As a result, the Dutch Orthopedic Association advised in mid-2011 to be cautious about the placement of MoM prostheses, and at the beginning of 2012 advised to suspend use entirely. In addition, the advice was that patients with such prostheses should initially be called up annually, and later every 2 to 3 years for clinical and radiological examinations including cobalt and chromium blood tests.

In retrospective the development of toxicological knowledge and the reporting of adverse events in the years before 2009 should have led to an adequate risk – benefit analysis of MoM hip prostheses beyond carcinogenic effects only. However, no such detailed risk – benefit analysis could be found in open scientific literature. This in spite of the fact, that the toxicological knowledge and concern was sufficiently published and expressed in the years before 2004, as well as those between 2004 and 2009.

1Deskundigenbericht pag 29

2Deskundigenbericht pagina 29 5e en 6e alinea

3Deskundigenbericht pagina 31 onder i)